肝臓がん
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.
たとえば、進行性肝細胞癌のステージI / II免疫チェックポイント阻害剤からのデータは、一次および二次使用の永続的な客観的奏効率が約20％であることを示しています。 他のチェックポイント分子と組み合わせた抗PD-1 /抗PD-L1の臨床試験も進行中です。 免疫チェックポイント阻害剤に加えて、CAR-T細胞NK細胞療法や肝細胞癌抗原に対するペプチドワクチンなど、免疫系を使用するための他の戦略もフェーズI / II研究に入っています。 以下では、体系的にすべての人のために在庫を取ります。
免疫チェックポイント阻害剤
PD-1およびPD-L1 / PD-L2
免疫チェックポイントは、免疫系を抑制または刺激することができるT細胞表面分子です。 重要なことに、彼らは彼ら自身の耐性を維持し、不必要または過剰な免疫応答を防ぐ責任があります。
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced 肝臓がん NEXAVAR に耐性がある人。
On November 9, 2018, the US FDA approved the 免疫療法 drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
他の抗PD-1 /抗PD-L1免疫療法のいくつかの臨床試験が現在進行中です。 （Keynote-240、NCT02702401およびKeynote-394、NCT03062358）は、プラセボを有する進行したHCC患者の二次治療としてkeytrudaを比較するXNUMXつの第III相臨床試験です。
さらに、いくつかの新しい免疫チェックポイント阻害剤であるチスレリズマブ（抗PD-1）、カムレリズマブ（抗PD-1）およびデュルバルマブ（抗PD-L1）が現在、二次治療の奏効率として評価されています。
CTLA-4
CTLA-4は、活性化T細胞で発現するCD28ホモログです。 免疫刺激シグナルを伝達するリガンドB7-1のCD28と競合することにより、T細胞の活性化を抑制し、T細胞に抑制性シグナルを伝達します。
トレメリムマブ（チシムマブ）は、進行した肝細胞癌の治療において単剤療法または併用療法として試験された唯一の抗CTLA-4抗体です。 C型肝炎ウイルス（HCV）関連HCCのウイルス血症患者20人を対象とした小規模のパイロット臨床試験では、抗腫瘍活性の部分奏効率が17.6％であるだけでなく、抗ウイルス活性と有意なウイルス量の低下も示されました。
その他の抑制性チェックポイントと免疫チェックポイント
PD-1 / PD-L1およびCTLA-4に加えて、T細胞免疫グロブリンムチン3（TIM-3）およびリンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）を含む他の抑制性受容体があります。 抗PD-1 /抗PD-L1療法とTIM-3（NCT03099109）およびLAG-3（NCT03005782およびNCT01968109）を標的とする薬剤を組み合わせた試験はすでに進行中です。
進行肝がんに対する複合免疫療法戦略
免疫チェックポイント阻害剤による単剤治療の奏効率はソラフェニブの奏効率をはるかに上回っていますが、全体としては依然として非常に低い（<20％）。 したがって、クリニックでは、患者の反応を最大化するための戦略を模索し続けています。 たとえば、免疫チェックポイント阻害剤と他のチェックポイント阻害剤、小分子キナーゼ阻害剤、他の全身および局所治療との組み合わせ。
進行性肝がんに対するデバルマブ（デュルバルマブ）とテリムマブ（トレメリムマブ）の併用療法の第I / II相試験では、重篤な有害事象なしに20％の奏効率が示されました。 一次治療のためのこの組み合わせの第III相試験（NCT03298451）が現在募集されています。
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
32人の患者を対象とした予備研究では、トレメリムマブ（トレメリムマブ）が高周波アブレーションまたはTACEと組み合わせて使用されました。 部分的な反応は、患者の最大25％で観察されます。
Global Oncologist Networkの医療部門は、参考のために、免疫療法チェックポイント阻害剤の単剤療法と併用療法の現在の臨床試験を次の表に示しています。 参加を希望される方は、事前評価のために医療部門にご連絡ください。
免疫細胞療法
CAR-T細胞療法
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including 腫瘍 cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK細胞療法
NK（ナチュラルキラー細胞、NK）は、最も強力な抗がん効果を持つ免疫細胞です。 最も強力な場所は、抗原提示のプロセスや他の人の報告なしに、異物（ウイルスおよび細菌感染）を直接かつ迅速に外来化できることです。 細胞、癌細胞、老化細胞など）
「分子パトロール」のようなNK細胞は、血流をパトロールします。 自己識別を失った外来細胞または変異細胞（MHCと呼ばれる）を見つけると、NK細胞の受容体はすぐに信号を送り、標的細胞膜に急いで行きます。 つまり、NK細胞は戦いの最前線にいる必要があります。 有毒な粒子を放出し、標的細胞を素早く溶解し、5分以内に癌細胞を死に至らしめます。
免疫系の中核部分であるNK細胞は、人体で最も価値のある自然免疫細胞ですが、ヒトの末梢血では非常にまれであり、リンパ球の5％〜10％しか占めていません。 細胞は、ヒト肝臓の肝臓のリンパ球の30〜50％を占めています。 循環しているNK細胞と比較して、肝臓のNK細胞は独特の表現型の特徴と機能的な特徴を持っており、腫瘍細胞に対してより高い細胞毒性を示しています。 肝臓がんの発生中、NK細胞の割合とサイトカイン（インターフェロン-γ）産生および細胞毒性活性の機能が低下します。 したがって、NK細胞を再活性化し、それらを使用して腫瘍を攻撃する治療法は、
化学免疫療法とNK細胞の養子移植。 現在、HCC患者におけるNK細胞ベースの免疫療法を調査する7つの第I / II相臨床試験があり、そのほとんどは自家または同種異系NK細胞の養子移入を採用しています。
ペプチドワクチン
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
GPC33ペプチドワクチンを使用した進行性HCC患者3人を対象とした予備第I相試験では、ワクチンの忍容性が良好で、1人の患者が部分寛解（3％）、19人の患者が2か月で安定した疾患（58％）を示しました。 患者の3％は、特定のGPC3ワクチンによる誘導後に細胞傷害性Tリンパ球応答を発症し、これは全生存に関連していました。 GPCXNUMXペプチドワクチンと他の治療法の併用は現在さらに調査されています。
肝臓がん患者への言葉
肝細胞がんの治療は新たな時代に入り、単独療法として、または他のチェックポイント阻害剤やキナーゼ阻害剤と併用して、免疫チェックポイント阻害剤に基づく戦略がまもなく基礎となるでしょう。 さらに、新しい免疫療法の研究開発も進行患者にさらなる希望と治療の選択肢をもたらしています。 あまりにも多くの臨床試験があるため、この記事で一つ一つ紹介することは不可能です。
