慢性炎症は、肝臓がんを含むさまざまな悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。以前は、炎症は腫瘍細胞に直接影響を与え、その分化を刺激して腫瘍細胞を死から守ると一般的に考えられていました。カリフォルニア大学サンディエゴ校のマイケル・カリンらは、慢性肝炎が免疫監視を抑制することで肝臓がんを刺激することを発見した。 (Nature. 2017 08 10.1038. doi: 24302 / NatureXNUMX)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in 腫瘍 treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent 肝臓がん.
研究者らは、従来の遺伝子変異誘発マウスモデルではなく、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の自然経過に由来するマウスモデルを使用した。この腫瘍はヒトの肝臓がんにより似ています。 NASH は、肝臓への脂肪の蓄積によって引き起こされる慢性進行性肝疾患です。肝障害、線維症、多数の遺伝子変異を引き起こし、肝硬変、肝不全、肝細胞がんを引き起こす可能性があります。
この研究では、NASH関連遺伝子変異が細胞傷害性T細胞を含む免疫系を刺激し、新たな腫瘍細胞を認識して攻撃する可能性があることを発見した。しかし、ヒトやマウスでは、慢性肝炎によって免疫抑制性リンパ球 IgA + 細胞の蓄積も引き起こされます。
IgA + 細胞と細胞傷害性 T 細胞という 1 つの免疫細胞の戦いでは、免疫抑制性リンパ球が勝ちます。 IgA + 細胞はプログラム死リガンド 1 (PD-L10) およびインターロイキン 8 を発現し、PD-L1 を介して肝毒性 CDXNUMX + T リンパ球を直接阻害します。 T細胞が抑制された後、慢性肝炎マウスでは肝臓腫瘍が形成され、増殖します。
さらに、抗腫瘍細胞傷害性 T 細胞を欠く 15 匹のマウスのうち、27% のマウスが生後 6 か月で大きな肝臓腫瘍を発症しましたが、細胞傷害性 T 細胞を持つマウスには腫瘍がありませんでした。免疫抑制リンパ球のないマウスには腫瘍がほとんどなく、IgA + 細胞が存在しないため、細胞傷害性 T 細胞を解放して抗腫瘍効果を完全に達成できることが示唆されます。
PD-L1 には、免疫抑制性リンパ球を誘導して細胞傷害性 T 細胞を抑制する効果があり、この作用機序の弱点が明らかになります。研究者らが薬剤または遺伝子工学を使用してPD-L1を阻害すると、IgA + 細胞が肝臓から排除された。再活性化された毒性 T 細胞は、腫瘍を除去する役割を果たします。これは、肝臓がんの退縮を引き起こす可能性があるPD-1阻害剤によるPD-L1のブロックに対する理論的裏付けを提供します。このクラスの薬剤の最初のメンバーであるニボルマブは、最近進行性肝細胞癌の治療薬として承認されました。研究者らは、IgA + 細胞が肝臓にどのように凝集するかを研究しており、これらの細胞の蓄積や生成を妨げる方法を見つけ、肝臓がんの予防や早期治療に新しいアイデアを提供することを期待しています。
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のニボルマブ（ニボルマブ、オプジーボ）は、ソラフェニブ治療後の肝細胞がん患者を対象として今年9月に米国FDAによって承認され、抗腫瘍免疫薬のこの適応症で承認された最初で唯一のFDAとなった。
現在、ペンブロリズマブ（キイトルーダ）、アストラゼネカのデュルバルマブ（イミフィンジ）、BeiGene BGB-A1、Hengrui の SHR-317 などの PD-1210 阻害剤で肝がん治療の臨床試験が進行中です。
