月2022： 血管は樹木のように機能し、血管が増殖し、免疫細胞が感染症を除去するために組織に酸素を注ぎ込むと考えられています。 一方、森林は腫瘍によって混乱する可能性があります。 血管は急速に拡張し、鋭角に膨らんだりねじれたりするため、静脈と動脈を区別することが困難になります。 森というよりは、節くれだった根床のように見え始めます。 ある医師はそれを「混沌とした迷路」と表現した。
混沌は癌にとって美徳です。 この節くれだった根底は固形腫瘍を免疫細胞から保護しており、免疫系を刺激して腫瘍に誘導する薬剤を設計するという製薬科学者の近年の最大の努力を妨げている。
一方、ペンシルベニア大学の研究者らは、血液動脈の形状を変える治療法、つまり治療法を発見した可能性があると考えている。 専門家らは、これがうまくいけば、固形腫瘍を標的としたCAR-T治療への道が開かれ、放射線や化学療法などのより伝統的な技術の有効性も改善される可能性があると考えている。
「これはかなり革新的で、おそらく不可欠な戦略だ」と、この研究には関与していないダナ・ファーバー神経腫瘍学者のパトリック・ウェン氏は語った。 「彼らは素晴らしい仕事をしてくれました。 これは、機能を強化するための新しいアプローチです 免疫療法です。」
大ヒット商品となった抗 VEGF 抗体であるアバスチンは、さまざまながんにおいて生存率を延ばすことに一貫して失敗しています。
科学者はこのテーマをさらに深く掘り下げる必要があるだろう。 ファン氏は、2018年に出版されたXNUMX冊の出版物で、「内皮細胞の形質転換」として知られるプロセスが問題の一部であることを実証した。腫瘍の周囲の血管の内側を覆う細胞は、幹細胞のような性質を発達させ、同時に増殖と拡大を可能にする。幹細胞としての評価。
ファン氏はエンドポイントに対し、「遺伝子の再プログラミングが起こっている」と語った。 「彼らはもっと攻撃的になるだろう。」
しかし、その再プログラミングはどのように行われたのでしょうか? ファンは、進路を特定できれば、それを阻止するテクニックを作成できると考えました。 彼は、進行性脳腫瘍の一種である神経膠芽腫の患者から単離された内皮細胞において、エピジェネティックな変化、つまり「再プログラミング」を促進する細胞モーターであるキナーゼをノックアウトすることから始めた。 518 件中、35 件は変態を回避し、PAK4 は非常に優れたパフォーマンスを示しました。
次に研究者らはマウスに腫瘍を注入し、その一部には PAK4 があり、その他には遺伝的にキナーゼが除去されていた。PAK80 欠損マウスの 4% は 60 日間生存したが、野生型マウスはすべて 40 日後に死亡した。 ファン氏の研究によると、PAK4欠損マウスではT細胞がより容易に腫瘍に侵入した。
これは幸運な発見でした。4 年前、キナーゼ阻害剤が大流行していたとき、製薬会社は多くの PAK 阻害剤を開発していました。 多くは放棄されましたが、Karyopharm は最近 PAKXNUMX 阻害剤のフェーズ I に入ったばかりでした。
医薬品開発者がこの発見を利用できるかどうかを判断するために、ファンと彼の同僚はマウスの T 細胞を使用して CAR-T を作成しました。 がんを攻撃する治療.
80 つの異なるレジメンをマウスに与えました。 CAR-T 療法は動脈を通って腫瘍に到達できないため、単独で腫瘍サイズを縮小することができませんでした。 カリオファームの薬剤単独では効果がありませんでした。 しかし、XNUMX日後には腫瘍サイズをXNUMX%縮小させることができた。 この研究結果は今週、Nature Cancer誌に掲載された。
ファン氏は「本当に目を見張るような結果だ」と語った。 「私たちは非常に異常なことを目撃していると思います。」
もちろん、これはマウスに限った話だが、ファン氏はPAK4が癌に関与しているという実質的な証拠をすでに発見している。ファン氏がまだ実験に取り組んでいる間、アントニ・リバス氏のUCLAチームからの論文が4月にNature Cancerに掲載され、PAK1阻害剤がさまざまな固形腫瘍周囲のT細胞浸潤を助けることができることを実証した。彼らは、同じKaryopharm阻害剤がPD-XNUMX阻害剤の効果を増強し、活性化T細胞がより効果的に腫瘍に到達できるようにする可能性があることをマウスで実証した。
