Cos'è la terapia con cellule T CAR?
Terapia con cellule T CAR, whose full name is Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. This is a new type of cell therapy that has been used for many years, but has only been improved and used clinically in recent years. Similar to other immunotherapy, its basic principle is to use the patient’s own immune cells to clear cancer cells, but the difference is that this is a cell therapy, not a drug.
Processo di terapia con cellule T CAR
1: Isolare le cellule T immunitarie dai malati di cancro.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes tumore cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In in vitro culture, a large number of CAR-T cells are expanded. Generally, a patient needs billions or even tens of billions of CAR-T cells (the larger the body size, the more cells are required).
4: Le cellule CAR-T espanse vengono restituite al paziente.
5: Monitorare attentamente i pazienti, in particolare le reazioni violente del corpo pochi giorni fa (il motivo verrà descritto più avanti), e portare a termine il lavoro.
Migliora il processo di produzione delle cellule
Come produrre celle CAR-T universali per ridurre i costi di produzione è una grande sfida. Un metodo possibile è ottenere cellule T da donatori, eliminare il gene HLA delle cellule ed esprimere molecole HLA non classiche per prevenire il riconoscimento cellulare mediato da cellule natural killer e la lisi cellulare, producendo così un prodotto di cellule T universale. Inoltre, potrebbe non essere necessario integrare il gene CAR nei cromosomi delle cellule T, poiché l'espressione transitoria di CAR transfettata con RNA funziona anche nei modelli animali. Per una maggiore sicurezza, si consigliano terreni privi di siero.
La FDA ha recentemente sviluppato e pubblicato una bozza di linee guida per i prodotti di terapia genica e cellulare, una delle quali richiede ai produttori di determinare gli indicatori di attività di queste cellule o prodotti di terapia genica. Per le cellule T geneticamente modificate, ci sono molti fattori che possono essere correlati all'attività, tra cui il vettore del gene, le condizioni di coltura, la struttura CAR, il tipo di cellula e la proporzione del tipo di cellula. Al momento, l'indicatore più semplice di attività è il numero di cellule CAR +. Tuttavia, il tipo esatto di cellula può essere altrettanto importante per l'attività. Ad esempio, la sopravvivenza a lungo termine delle cellule di memoria centrale, le cellule CD8 +, può essere un indicatore di attività. La maggior parte dei ricercatori attualmente si concentra sui linfociti T derivati dal sangue periferico. Alcuni ricercatori hanno utilizzato la CAR di seconda generazione per trasdurre le cellule natural killer.
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Vantaggi della terapia con cellule T CAR per il trattamento delle neoplasie ematologiche
Negli ultimi cinque anni, l'eccellente efficacia di CAR-T è diventata continuamente i titoli dei titoli di alcuni istituti di ricerca. Poiché ci sono molte espressioni antigeniche note sulle membrane delle cellule del sangue ed è relativamente facile ottenere leucociti e cellule T che ospitano naturalmente gli organi del sangue (come sangue, midollo osseo e linfonodi), le cellule CAR-T vengono utilizzate per la prima volta per trattare leucemia maligna. Stupito.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, leucemia linfoblastica acuta appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
È importante comprendere le caratteristiche chiave dell'attività delle cellule CAR-T. L'espressione di CAR sulla superficie cellulare è indubbiamente importante. In secondo luogo, un numero sufficiente di cellule CAR-T deve essere rilevabile nel sangue dopo il trapianto. Le cellule CAR-T possono essere rilevate mediante reazione a catena della polimerasi e citometria a flusso. Non è chiaro quale sia la dose minima di cellule CAR-T necessaria per essere efficace. Se le cellule CAR-T possono essere efficacemente espanse in vivo, allora una piccola quantità di cellule CAR-T può ancora produrre buoni effetti. Data la complessità della produzione di cellule CAR-T, è molto interessante poter ottenere effetti terapeutici con una bassa dose di cellule. Non c'è dubbio che le cellule importate debbano sopravvivere abbastanza a lungo. Sulla base della cinetica della rimozione delle cellule tumorali che è stata osservata, le cellule trapiantate devono sopravvivere in vivo per almeno diversi mesi. D'altra parte, se le cellule CAR-T vengono utilizzate solo come terapia di transizione per il trapianto di midollo osseo, potrebbero dover durare solo poche settimane. Non esiste uno studio clinico casuale per dimostrare che le cellule CAR-T possono sostituire il trapianto di midollo osseo. Ma almeno i pazienti che non sono idonei al trapianto di midollo osseo possono ricevere il trapianto di cellule CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic linfoma and B cell hypoplasia. sindrome da rilascio di citochine is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 terapia mirata and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia può essere iniettato con glicinina come trattamento supplementare. L'ipoplasia persistente delle cellule B, anche con terapie sostitutive, può comportare un aumento del rischio di infezione. Le cellule B possono riprendersi dopo che le cellule CAR-T scompaiono nel corpo, quindi i pazienti possono ricevere nuovamente le cellule CAR-T. Poiché sempre più pazienti ricevono la terapia cellulare CAR-T, la ricerca clinica dovrebbe concentrarsi sullo studio delle reazioni tossiche e dei loro metodi di gestione, tra cui il blocco delle citochine, gli steroidi e la tempistica e la dose ottimali dell'integrazione di proteine immunitarie.
A causa della significativa tossicità delle cellule CAR-T, i ricercatori hanno anche provato strategie per integrare i geni suicidi nelle cellule o disattivare l'espressione genica. Tuttavia, è ancora difficile integrare il sistema genico del suicidio in tutte le cellule CAR-T, perché molti sistemi genici suicidi sono immunogenici (ad esempio, il virus dell'herpes simplex che esprime la chinasi del timo) o profarmaci che inducono il suicidio devono essere somministrati per via endovenosa. Inoltre, l'homing delle cellule T può essere alterato dall'espressione transitoria dei recettori delle chemochine o il blocco farmacologico dei recettori delle chemochine può essere utilizzato come strategia per migliorare l'efficacia e ridurre la tossicità.
Prospettive entusiasmanti della terapia con cellule T CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and micosi fungoidi), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
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