Problema di cancro ai polmoni
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of cancro ai polmoni are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Cause di cancro ai polmoni
Le principali cause di cancro ai polmoni comprendono il fumo, l’inquinamento ambientale, l’esposizione professionale, le malattie polmonari croniche e la predisposizione genetica. Tra questi, il fumo rappresenta il primo fattore di rischio elevato per l'incidenza del cancro ai polmoni. Si ritiene che oltre l’80% dei tumori polmonari sia causato dal fumo e i fumatori hanno una probabilità 10 volte maggiore di sviluppare il cancro ai polmoni rispetto ai non fumatori. Le donne che non fumano avranno un rischio maggiore di cancro ai polmoni del 30% perché il marito fuma. In particolare, la popolazione “tre 20”, cioè le persone che fumano da più di 20 anni, le persone che hanno iniziato a fumare prima dei 20 anni e le persone che fumano più di 20 sigarette al giorno, sono tutti gruppi ad alto rischio. per il cancro ai polmoni. A causa dell'elevato numero di fumatori in India, l'incidenza del cancro ai polmoni è molto elevata.
Fattori ambientali come il fumo, l'esposizione professionale e l'inquinamento ambientale avranno una diversa "patogenicità" per le persone con diversi background genetici; per esempio, alcune persone soddisfano le condizioni "tre 20" ma non si ammaleranno di cancro ai polmoni, mentre altre avranno il cancro ai polmoni. Chiamiamo geneticamente questa differenza "suscettibilità genetica".
Suscettibilità al cancro del polmone
La suscettibilità genetica significa che a causa dell'influenza di fattori genetici, o di un certo difetto genetico, ha le caratteristiche di essere incline a determinate malattie. Come accennato in precedenza, quando persone diverse fumano la stessa quantità, alcune persone sviluppano il cancro ai polmoni e alcune persone non sviluppano il cancro ai polmoni. Questo può essere determinato dalla suscettibilità genetica. La suscettibilità genetica del cancro del polmone è un altro campo importante della ricerca sul cancro del polmone. Sebbene la maggior parte dei tumori polmonari non sia correlata a fattori genetici diretti ad eccezione di alcuni tumori polmonari familiari, attraverso i metodi di ricerca dell'analisi dell'associazione genome-wide, gli scienziati hanno trovato alcuni geni e loci correlati alla suscettibilità genetica del cancro del polmone.
La famiglia del citocromo P450 è un importante enzima metabolico ossidativo coinvolto nel metabolismo di molti importanti farmaci. Diversi membri della sua famiglia, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 e CYP2A13, hanno più siti sui geni associati al rischio di cancro ai polmoni. Ciò è correlato alla capacità metabolica delle sostanze chimiche introdotte nel corpo come il fumo e gli inquinanti ambientali: le persone con scarsa capacità metabolica possono avere maggiori probabilità di accumulare sostanze come gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA), che possono causare danni al tessuto polmonare.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumore production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Naturalmente, ci sono ancora molti studi sulla suscettibilità genetica correlata al cancro del polmone, e qui ce ne sono solo alcuni. Si ritiene che con l'approfondimento della ricerca, verranno identificati più geni di suscettibilità al cancro del polmone e verrà gradualmente rivelata anche la relazione tra questi siti sensibili e l'eventuale cancro del polmone.
Medicina di precisione per il cancro ai polmoni
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e i suoi membri della famiglia svolgono un importante ruolo cancerogeno regolando la proliferazione cellulare, l'apoptosi, la migrazione e l'angiogenesi tumorale. I cambiamenti nelle molecole di segnalazione dell’EGFR comportano la comparsa e lo sviluppo di vari tumori maligni. Sebbene il meccanismo attraverso il quale le mutazioni dell’EGFR causano il cancro non sia completamente compreso, è chiaro che le mutazioni dell’EGFR possono aumentare l’attività della tirosin-protein chinasi.
Negli Stati Uniti e in Asia, circa il 10% e il 35% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule presenta mutazioni dell'EGFR. Queste mutazioni si verificano principalmente negli esoni 18-21, di cui circa il 90% delle mutazioni sono delezioni o esoni dell'esone 19. Son 21 L858R mutazione puntiforme. Queste mutazioni aumentano l'attività della chinasi EGFR, portando all'attivazione delle vie di segnalazione a valle. Nella maggior parte dei casi, le mutazioni di EGFR sono spesso accompagnate da altri tipi di mutazioni o riarrangiamenti, come mutazioni KRAS e riarrangiamenti ALK.
Allo stato attuale, i farmaci a bersaglio molecolare sviluppati per l'EGFR sono principalmente divisi in due categorie: 1. Inibitori della tirosina chinasi (TKI) a piccole molecole, come gefitinib ed erlotinib, e icotinib sviluppati in modo indipendente in Cina. I tre possono inibire l'attività della tirosina chinasi nel dominio intracellulare dell'EGFR; 2. Farmaci anticorpali monoclonali (mAb), come cetuximab e panitumumab, che si legano entrambi al dominio extracellulare dell'EGFR, il blocco dipende dall'attivazione dell'EGFR del ligando. I farmaci di cui sopra bloccano le vie di segnalazione intracellulare mediate dall'EGFR attraverso vie intracellulari ed extracellulari, rispettivamente, inibendo così la crescita e la migrazione delle cellule tumorali, promuovendo l'apoptosi delle cellule tumorali e aumentando la sensibilità alla chemioterapia.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarcoma virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
La proteina K-ras è anche un regolatore chiave a valle della via di segnalazione dell'EGFR. Dopo la mutazione del gene K-ras, è sempre in uno stato attivato, quindi non è influenzato dal segnale a monte di EGFR. In questo stato, il trattamento con farmaci mirati all'EGFR non è valido. Il modo più comune di mutazioni cancerogene nel gene K-ras sono le mutazioni puntiformi ai codoni 12, 13 e 61 all'estremità N e le mutazioni del codone 12 sono le più comuni.
FRATELLO
BRAF (murine sarcoma filter tossin (v-raf) cancerogen homolog B1) è un gene loca
ted a valle di KRAS nella via di segnalazione EGFR e codifica la chinasi della proteina serina / treonina nella via MAPK. L'enzima trasduce il segnale da RAS a MEK1 / 2, e quindi partecipa alla regolazione di vari eventi biologici nella cellula.
Gruppi di ricerca in patria e all'estero hanno riferito che BRAF ha proporzioni diverse di mutazioni nel cancro del polmone. Queste mutazioni si sono verificate principalmente nella regione di attivazione dell'esone 15 e circa il 92% di esse si trovava nel nucleotide 1799 (mutazione T in A), determinando la sostituzione dell'acido glutammico (V600E) per la valina codificata. Questa mutazione può indurre i pazienti a sviluppare resistenza ai farmaci anticorpali come il cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanoma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic linfoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Studi clinici hanno dimostrato che dopo l'uso di ceritinib in 180 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule fuso con ALK, il 60% dei pazienti ha avuto reazioni al farmaco efficaci, di cui 121 pazienti che avevano precedentemente ricevuto crizotinib hanno avuto un tasso di risposta del 55.4%, 59 i pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento hanno un tasso di risposta del 69.5%. PD-L1 Il gene PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) codifica per una superfamiglia di immunoglobuline glicoproteina transmembrana di tipo I, che è associata ai suoi ligandi PD-L1, PD- La combinazione di L2 ha un effetto inibitorio sull'attivazione dei linfociti, media il negativo segnale regolatore della risposta immunitaria e induce l'apoptosi dei linfociti T antitumorali. PD1 può anche controllare le cellule T antigene-specifiche nei linfonodi regolando il gene Bcl-2. Accumulo. Svolge un ruolo regolatore specifico nella tumorigenesi, nelle infezioni virali e nelle malattie autoimmuni. PD1 e il suo ligando PD-L1 appartengono alla molecola co-stimolatrice della famiglia B7. Questa molecola ha un ampio profilo di espressione tissutale e un'elevata espressione su alcune linee cellulari tumorali. Molti studi hanno dimostrato che è correlato al meccanismo di fuga immunitaria dei tumori. La via di segnalazione mediata da PD1 e dal suo ligando PD-L1 sta diventando uno dei metodi di trattamento della malattia clinica attraverso l'intervento immunologico.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, cancro ovarico, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunoterapia. Questa è di gran lunga la strategia immunoterapica di maggior successo di tutti i tipi di tumori, con un tasso di risposta tumorale persistente del 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to cancro al seno targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Prevenzione del cancro ai polmoni
Per prevenire scientificamente il cancro ai polmoni, oltre a rifiutare il fumo attivo e passivo, prestando attenzione e trattando attivamente le malattie polmonari croniche, riducendo l'inquinamento dell'aria interna ed esterna e mantenendo la ventilazione dopo la ventilazione, dovrebbero essere condotti controlli medici regolari ogni anno. La popolarità di questo ha svolto un ruolo importante nella diagnosi precoce del cancro ai polmoni. Per le persone comuni, comprendere il proprio background genetico ed essere consapevoli di sé fornirà una garanzia per una vita sana.
