Immunoterapia e cura del cancro
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
La prognosi del carcinoma gastrico avanzato è infausta e meno del 10-15% dei pazienti metastatici può sopravvivere per più di 2 anni. Trastuzumab e ramoluzumab per il trattamento di seconda linea dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo possono migliorare leggermente la sopravvivenza globale. Poiché ci sono molti esempi di fallimenti dei farmaci terapeutici nel campo del cancro gastrico, sembra che questi farmaci abbiano ottenuto scarso successo. In questo difficile stato attuale del trattamento avanzato del cancro gastrico, lo studio Keynote-012 condotto dal professor Kei Muro e colleghi ha inizialmente mostrato risultati positivi, indicando che gli inibitori del PD-L1 hanno un potenziale valore terapeutico nel cancro gastrico avanzato.
I risultati dello studio Keynote-012 sono sorprendenti
Nello studio Keynote-012, i pazienti PD-L1 positivi con carcinoma gastrico avanzato hanno ricevuto l'anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab fino alla progressione della malattia o ad eventi avversi intollerabili. Lo studio ha esaminato un totale di 162 pazienti con carcinoma gastrico avanzato, di cui 65 (40%) erano positivi per l'espressione di PD-L1, e infine 39 (24%) pazienti sono stati arruolati in questo studio multicentrico internazionale di Fase 1B. In modo interessante, 17 dei 32 pazienti (53%) hanno sperimentato la regressione del tumore; 8 pazienti su 36 (22%) con efficacia valutabile avevano confermato la remissione parziale. Questo tasso di remissione è coerente con i risultati degli studi di immunoterapia in altri tumori, con un tempo di risposta mediano di 40 settimane e 4 pazienti su 36 (11%) con remissione della malattia non hanno mostrato progressione della malattia al momento della segnalazione. Come previsto, 9 pazienti (23%) hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi immuno-correlati. Rispetto all'11-30% dei pazienti nello studio di chemioterapia di seconda linea, i risultati sono stati molto sorprendenti. In considerazione del fatto che i risultati di sopravvivenza dei recenti studi clinici internazionali sul cancro gastrico sono influenzati dalle differenze regionali, Kei Muro e colleghi hanno ulteriormente dimostrato che la sopravvivenza dei pazienti asiatici e non asiatici nello studio Keynote-012 è simile.
L'espressione di PD-L1 può predire l'efficacia dell'immunoterapia?
Lo screening del test Keynote-012 utilizza l'immunoistochimica per rilevare l'espressione di PD-L1. I pazienti con cellule tumorali, cellule immunitarie o queste due masse cellulari devono esprimere almeno l'1% di PD-L1 per essere eleggibili per lo studio. L'autore ha quindi rivalutato lo stato di PD-L1 utilizzando diversi dosaggi. I risultati del secondo test indicano che l'espressione di PD-L1 nelle cellule immunitarie, non nelle cellule tumorali, è associata all'efficacia di pembrolizumab nel cancro gastrico. In secondo luogo, 8 dei 35 campioni bioptici che potevano essere valutati avevano un risultato PD-L1 negativo. Questi risultati dimostrano la complessità dell'analisi PD-L1 in generale, in particolare la valutazione dei biomarcatori per il cancro gastrico. Questa deviazione può essere dovuta a cambiamenti dinamici nell'espressione di PD-L1 dopo il trattamento, differenze nei metodi di valutazione e eterogeneità del cancro gastrico. Pertanto, non è chiaro se negli studi clinici passati senza screening dei biomarcatori, alcuni pazienti con pazienti apparentemente negativi per PD-L1 che hanno ricevuto un trattamento farmacologico anti-PD1 per la remissione della malattia fossero correlati all'eterogeneità dell'espressione del biomarcatore, o se vi sia una reale correlazione tra biomarcatori ed efficacia. Sono necessarie ulteriori ricerche
Il metodo migliore per valutare l'espressione di PD-L1 e se si tratta di un vero ed efficace biomarcatore predittivo nell'immunoterapia del cancro gastrico. Gli autori riportano anche i risultati preliminari dell'espressione genica dell'interferone gamma come biomarcatore per la previsione indipendente dalla lesione tissutale primaria. Se questo risultato viene verificato, può aiutare a evitare in futuro alcuni problemi correlati all'immunoistochimica.
Problemi che richiedono ulteriori riflessioni
Ovviamente, un piccolo test di esempio come Keynote-012 ha inevitabilmente dei problemi. In primo luogo, non è chiaro se esista un'interazione tra la chemioterapia ricevuta in passato e l'efficacia di pembrolizumab. Sebbene alcuni pazienti rispondenti avessero ricevuto solo chemioterapia di prima linea o meno prima di pembrolizumab, la maggior parte (63%) dei pazienti che avevano risposto aveva ricevuto una terapia antitumorale di seconda linea o superiore. Inoltre, Keynote-012 è un piccolo campione di studi clinici iniziali e non può essere incluso nella maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato con breve sopravvivenza, il che può rendere i tassi di risposta relativamente lenti legati all'immunoterapia e occasionali falsità.
I risultati dei progressi sono poco convincenti. Diversi studi clinici in corso stanno cercando di determinare la finestra temporale ottimale dell'immunoterapia per i pazienti con cancro gastrico. In secondo luogo, sebbene in teoria, i pazienti con cancro gastrico con microsomi instabili dovrebbero essere più adatti all'immunoterapia e
Nello studio Keynote-012, solo la metà dei pazienti con instabilità dei microsatelliti trattati con pembrolizumab ha risposto. Questo sottotipo di cancro gastrico rappresenta il 22% del totale dei pazienti con cancro gastrico ed è degno di ulteriori studi. Infine, devono essere attentamente considerati anche i parametri che valutano i risultati positivi di questa sperimentazione clinica di immunoterapia contro il cancro gastrico. La percentuale di pazienti che hanno manifestato la remissione della malattia nello studio Keynote-012 era inferiore a quella nello studio RAINBOW con paclitaxel e ramolizumab combinato. In effetti, il test Keynote-012 è negativo da una definizione puramente statistica. I pazienti che hanno risposto al trattamento non hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale. In futuro, anche gli studi clinici in corso dovranno prestare attenzione a questi problemi.
Gli studi clinici relativi ai trattamenti anti-CTLA-4 e anti-PD-1 hanno avuto molto successo nel melanoma. In confronto, i risultati dello studio Keynote-012 sembrano essere leggermente ottimistici. Tuttavia, il tasso di mortalità annuale del cancro gastrico in tutto il mondo è tre volte quello del melanoma maligno, quindi i risultati di questo studio sono ancora molto importanti. Per la maggior parte dei pazienti affetti da cancro gastrico che non hanno trattamenti efficaci, i risultati attuali sono un primo entusiasmante passo verso il raggiungimento della remissione a lungo termine della malattia.Negli ultimi anni, la popolarità dell'immunoterapia nel campo dell'oncologia è in continua crescita. risultati preliminari dello studio Keynote-012 che valuta l'efficacia dell'inibitore PD-L1 pembrolizumab in pazienti con carcinoma gastrico avanzato il 3 maggio, che ha attirato molta attenzione.Il professor Elizabeth C Smyth del Royal Marsden Hospital in Inghilterra ha interpretato lo studio, che può portarci alcuni pensieri e ispirazioni.
La prognosi del carcinoma gastrico avanzato è infausta e meno del 10-15% dei pazienti metastatici può sopravvivere per più di 2 anni. Trastuzumab e ramoluzumab per il trattamento di seconda linea dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo possono migliorare leggermente la sopravvivenza globale. Poiché ci sono molti esempi di fallimenti dei farmaci terapeutici nel campo del cancro gastrico, sembra che questi farmaci abbiano ottenuto scarso successo. In questo difficile stato attuale del trattamento avanzato del cancro gastrico, lo studio Keynote-012 condotto dal professor Kei Muro e colleghi ha inizialmente mostrato risultati positivi, indicando che gli inibitori del PD-L1 hanno un potenziale valore terapeutico nel cancro gastrico avanzato.
I risultati dello studio Keynote-012 sono sorprendenti
Nello studio Keynote-012, i pazienti PD-L1 positivi con carcinoma gastrico avanzato hanno ricevuto l'anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab fino alla progressione della malattia o ad eventi avversi intollerabili. Lo studio ha esaminato un totale di 162 pazienti con carcinoma gastrico avanzato, di cui 65 (40%) erano positivi per l'espressione di PD-L1, e infine 39 (24%) pazienti sono stati arruolati in questo studio multicentrico internazionale di Fase 1B. In modo interessante, 17 dei 32 pazienti (53%) hanno sperimentato la regressione del tumore; 8 pazienti su 36 (22%) con efficacia valutabile avevano confermato la remissione parziale. Questo tasso di remissione è coerente con i risultati degli studi di immunoterapia in altri tumori, con un tempo di risposta mediano di 40 settimane e 4 pazienti su 36 (11%) con remissione della malattia non hanno mostrato progressione della malattia al momento della segnalazione. Come previsto, 9 pazienti (23%) hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi immuno-correlati. Rispetto all'11-30% dei pazienti nello studio di chemioterapia di seconda linea, i risultati sono stati molto sorprendenti. In considerazione del fatto che i risultati di sopravvivenza dei recenti studi clinici internazionali sul cancro gastrico sono influenzati dalle differenze regionali, Kei Muro e colleghi hanno ulteriormente dimostrato che la sopravvivenza dei pazienti asiatici e non asiatici nello studio Keynote-012 è simile.
L'espressione di PD-L1 può predire l'efficacia dell'immunoterapia?
Lo screening del test Keynote-012 utilizza l'immunoistochimica per rilevare l'espressione di PD-L1. I pazienti con cellule tumorali, cellule immunitarie o queste due masse cellulari devono esprimere almeno l'1% di PD-L1 per essere eleggibili per lo studio. L'autore ha quindi rivalutato lo stato di PD-L1 utilizzando diversi dosaggi. I risultati del secondo test indicano che l'espressione di PD-L1 nelle cellule immunitarie, non nelle cellule tumorali, è associata all'efficacia di pembrolizumab nel cancro gastrico. In secondo luogo, 8 dei 35 campioni bioptici che potevano essere valutati avevano un risultato PD-L1 negativo. Questi risultati dimostrano la complessità dell'analisi PD-L1 in generale, in particolare la valutazione dei biomarcatori per il cancro gastrico. Questa deviazione può essere dovuta a cambiamenti dinamici nell'espressione di PD-L1 dopo il trattamento, differenze nei metodi di valutazione e eterogeneità del cancro gastrico. Pertanto, non è chiaro se negli studi clinici passati senza screening dei biomarcatori, alcuni pazienti con pazienti apparentemente negativi per PD-L1 che hanno ricevuto un trattamento farmacologico anti-PD1 per la remissione della malattia fossero correlati all'eterogeneità dell'espressione del biomarcatore, o se vi sia una reale correlazione tra biomarcatori ed efficacia. Sono necessarie ulteriori ricerche
Il metodo migliore per valutare l'espressione di PD-L1 e se si tratta di un vero ed efficace biomarcatore predittivo nell'immunoterapia del cancro gastrico. Gli autori riportano anche i risultati preliminari dell'espressione genica dell'interferone gamma come biomarcatore per la previsione indipendente dalla lesione tissutale primaria. Se questo risultato viene verificato, può aiutare a evitare in futuro alcuni problemi correlati all'immunoistochimica.
Problemi che richiedono ulteriori riflessioni
Ovviamente, un piccolo test di esempio come Keynote-012 ha inevitabilmente dei problemi. In primo luogo, non è chiaro se esista un'interazione tra la chemioterapia ricevuta in passato e l'efficacia di pembrolizumab. Sebbene alcuni pazienti rispondenti avessero ricevuto solo chemioterapia di prima linea o meno prima di pembrolizumab, la maggior parte (63%) dei pazienti che avevano risposto aveva ricevuto una terapia antitumorale di seconda linea o superiore. Inoltre, Keynote-012 è un piccolo campione di studi clinici iniziali e non può essere incluso nella maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato con breve sopravvivenza, il che può rendere i tassi di risposta relativamente lenti legati all'immunoterapia e occasionali falsità.
I risultati dei progressi sono poco convincenti. Diversi studi clinici in corso stanno cercando di determinare la finestra temporale ottimale dell'immunoterapia per i pazienti con cancro gastrico. In secondo luogo, sebbene in teoria, i pazienti con cancro gastrico con microsomi instabili dovrebbero essere più adatti all'immunoterapia e
Nello studio Keynote-012, solo la metà dei pazienti con instabilità dei microsatelliti trattati con pembrolizumab ha risposto. Questo sottotipo di cancro gastrico rappresenta il 22% del totale dei pazienti con cancro gastrico ed è degno di ulteriori studi. Infine, devono essere attentamente considerati anche i parametri che valutano i risultati positivi di questa sperimentazione clinica di immunoterapia contro il cancro gastrico. La percentuale di pazienti che hanno manifestato la remissione della malattia nello studio Keynote-012 era inferiore a quella nello studio RAINBOW con paclitaxel e ramolizumab combinato. In effetti, il test Keynote-012 è negativo da una definizione puramente statistica. I pazienti che hanno risposto al trattamento non hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale. In futuro, anche gli studi clinici in corso dovranno prestare attenzione a questi problemi.
Gli studi clinici relativi ai trattamenti anti-CTLA-4 e anti-PD-1 hanno avuto molto successo nel melanoma. In confronto, i risultati dello studio Keynote-012 sembrano essere leggermente ottimistici. Tuttavia, il tasso di mortalità annuale del cancro gastrico in tutto il mondo è tre volte quello del melanoma maligno, quindi i risultati di questo studio sono ancora molto importanti. Per la maggior parte dei pazienti con cancro gastrico a cui mancano trattamenti efficaci, i risultati attuali sono un primo entusiasmante passo verso il raggiungimento della remissione a lungo termine della malattia.
