L'immunoterapia utilizza farmaci per aiutare il sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere meglio le cellule tumorali. L’immunoterapia può essere utilizzata per trattare i pazienti con cancro del colon-retto avanzato.
Inibitore del checkpoint immunitario
Una parte importante del sistema immunitario è la sua capacità di proteggersi dagli attacchi alle cellule normali del corpo. Per questo, utilizza proteine "checkpoint" sulle cellule immunitarie, che agiscono come interruttori che devono essere attivati (o disattivati) per avviare la risposta immunitaria.
Le cellule cancerose a volte utilizzano questi punti di controllo per impedire al sistema immunitario di attaccarle. Tuttavia, i farmaci mirati a questi punti di controllo hanno grandi prospettive come metodi di trattamento del cancro.
Farmaci chiamati inibitori del checkpoint possono essere utilizzati nelle persone le cui cellule tumorali del colon-retto sono risultate positive a specifici cambiamenti genetici, come alti livelli di instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o uno dei tipi di alterazione genetica (MMR).
Questi farmaci vengono utilizzati nelle persone il cui cancro è ancora in crescita dopo la chemioterapia. Possono essere utilizzati anche per trattare soggetti il cui cancro non può essere rimosso chirurgicamente, recidiva dopo il trattamento (recidiva) o si è diffuso ad altre parti del corpo (metastasi).
Approvato immunoterapia farmaci
Approvato l'inibitore PD-1
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) e nivolumab (Nivolumab, Opdivo) sono farmaci che prendono di mira il PD-1, una proteina presente sulle cellule del sistema immunitario chiamate cellule T che solitamente aiuta a impedire a queste cellule di attaccare altre cellule del corpo. Bloccando il PD-1, questi farmaci possono migliorare la risposta immunitaria alle cellule tumorali.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumore patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Il 2 agosto 2017, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato nivolumab (Navumab, Opdivo) per il trattamento di fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan. Microsatellite con altamente instabile (MSI -H) Trattamento del cancro colorettale metastatico in adulti o bambini (≥12 anni) o difetti di riparazione del disadattamento (dMMR).
Inibitore CTLA-4 approvato
Ipilimumab (Yervoy) è un altro farmaco che può migliorare la risposta immunitaria. Non può essere utilizzato da solo. Deve essere combinato con nivolumab, che blocca CTLA-4, che è un'altra proteina sui linfociti T.
Il caso di successo di mCRC MSI-High (MSI-High) è l'uso congiunto di nivolumab e ipilimumab, che è stato valutato nello studio CheckMate142 di fase II. La terapia di combinazione ha mostrato un ORR (tasso di risposta obiettiva) del 49% e 5 pazienti su 119 avevano CR (risposta completa) e 53 PR (risposta parziale). La maggior parte dei pazienti (n = 82) aveva precedentemente ricevuto fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan. In questi pazienti, l'ORR era del 46%, 3 CR e 35 PR.
Secondo i dati di CheckMate-142, la FDA ha approvato la combinazione (Nivolumab + Ipilimumab) per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, compresi i pazienti mCRC con MSI-H o difetti di riparazione del disadattamento (dMMR). dopo il trattamento con fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan.
Interpretazione dell'applicazione di MSI / dMMR nella terapia colorettale
MSI si riferisce alla perdita di geni di riparazione del disadattamento causata dalla metilazione del DNA o da mutazioni geniche, con conseguente cambiamenti nella lunghezza delle sequenze ripetute dei microsatelliti. Lo studio ha scoperto che l'MSI-H è un importante biomarcatore per i tumori adatti all'immunoterapia.
MSI è instabilità dei microsatelliti, MMR (riparazione del disadattamento) si riferisce alla funzione di riparazione del disadattamento genico. Il gene di riparazione del disadattamento umano (gene MMR) può esprimere la corrispondente proteina di riparazione del disadattamento dopo la trascrizione e la traduzione. Se la perdita di espressione di una qualsiasi proteina MMR può causare difetti nella funzione di riparazione del disadattamento delle cellule, il disadattamento delle basi nel processo di replicazione del DNA La perdita della funzione di riparazione porta all'accumulo, che porta al verificarsi di instabilità dei microsatelliti (MSI). Circa il 15% dei tumori del colon-retto è causato dalla via MSI.
La PCR può essere utilizzata per rilevare la lunghezza dei siti microsatelliti (i microsatelliti sono ripetizioni in tandem di brevi sequenze di DNA nel genoma degli eucarioti) nel DNA delle cellule tumorali e quindi confrontarli con il corrispondente DNA delle cellule normali. Con la divulgazione e l'applicazione dell'NGS (Second Generation Sequencing), oltre alla tradizionale immunoistochimica e al rilevamento tramite PCR, è possibile rilevare anche lo stato dei microsatelliti sulla piattaforma NGS. Per conoscere gli autorevoli istituti di test genetici NGS in patria e all'estero, consultare il numero 400-626-9916.
Inoltre, i campioni di tumore (inclusi campioni chirurgici e campioni da puntura) possono essere utilizzati anche per il rilevamento immunoistochimico di quattro geni non corrispondenti, tra cui: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Finché manca una di queste quattro proteine, il tumore appartiene al dMMR, che è un difetto della funzione di riparazione del disadattamento. Se tutte e quattro le proteine sono espresse positivamente e il tumore è pMMR, la funzione di riparazione del disadattamento è completa.
Analisi del report MSI sui test genetici
L'immagine seguente mostra un paziente del Global Oncologist Network che è stato trovato con MSI-H dopo il test MSI da una società di test genetici nazionale (400-626-9916). Questo paziente è molto fortunato e adatto all'immunoterapia.
Un altro paziente del Global Oncologist Network è stato testato positivamente dall'US Keruis Gene (400-626-9916) e tutte e quattro le proteine erano positive (positive), il che significa che il paziente era pMMR e non era adatto per l'immunoterapia approvata sopra .
L'interpretazione dei risultati finali del test può essere suddivisa in MSS (stabilità dei microsatelliti), MSI-L (bassa instabilità dei microsatelliti) e MSI-H (alta instabilità dei microsatelliti). In genere, dMMR è equivalente a MSI-H e pMMR è equivalente a MSS e MSI-L.
Precauzioni per l'uso degli inibitori del PD-1
- Questi farmaci vengono somministrati come infusioni endovenose (IV) ogni 2 o 3 settimane.
- Gli effetti collaterali di questi farmaci includono affaticamento, tosse, nausea, prurito, eruzioni cutanee, perdita di appetito, costipazione, dolori articolari e diarrea.
- Altri effetti collaterali più gravi si verificano meno frequentemente. Occasionalmente, il sistema immunitario può attaccare altre parti, causando problemi gravi o potenzialmente letali a polmoni, intestino, fegato, ghiandole che producono ormoni, reni o altri organi.
- Durante l'infusione è necessario monitorare in tempo reale le condizioni fisiche del paziente.
Precauzioni per i farmaci Ipilimumab
- Questo medicinale è usato con nivolumab (Opdivo) per trattare il cancro del colon-retto, ma non può essere usato da solo. Viene somministrato per infusione endovenosa (IV), di solito ogni 3 settimane per 4 cicli di trattamento.
- Gli effetti collaterali più comuni di questo medicinale includono affaticamento, diarrea, eruzione cutanea e prurito.
- Quando si utilizza questo farmaco, gli effetti collaterali gravi sembrano essere più comuni rispetto all'uso di inibitori del PD-1. Come gli inibitori del PD-1, questo farmaco può indurre il sistema immunitario ad attaccare altre parti del corpo, il che può causare seri problemi all'intestino, al fegato, alle ghiandole che producono ormoni, ai nervi, alla pelle, agli occhi o ad altri organi. In alcune persone, questi effetti collaterali possono essere pericolosi per la vita.
- Durante l'infusione è necessario monitorare in tempo reale le condizioni fisiche del paziente.
Come scegliere i farmaci immunoterapici nel cancro del colon-retto?
L'esperto americano di cancro del colon-retto, il dottor Chiorean, ha detto: “Pembrolizumab o nivolumab sono più preferiti per i pazienti con MSI-H. Nivolumab combinato con ipilimumab (inibitore CTLA-4) è usato raramente. Penso che la differenza io
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
