What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced carcinoma polmonare non a piccole cellule in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Perché la terapia mirata per il cancro del polmone non a piccole cellule è resistente?
La resistenza mirata ai farmaci è solitamente suddivisa in resistenza primaria e resistenza secondaria.
1. Resistenza primaria ai farmaci: si riferisce alle mutazioni target dell'EGFR del paziente, ma a causa della presenza naturale di mutazioni del gene KRAS, le compresse di gefitinib ed erlotinib cloridrato e altri farmaci mirati non sono efficaci. Dopo 3 mesi di utilizzo, si verifica resistenza ai farmaci.
2. Resistenza secondaria ai farmaci: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the tumore produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Meccanismo di farmacoresistenza della terapia mirata per il cancro del polmone non a piccole cellule
There are currently three specific mechanisms for non-small cell cancro ai polmoni drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Come giudicare se i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno una resistenza ai farmaci?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. Per i pazienti che possono sviluppare resistenza ai farmaci, il modo migliore è andare in ospedale per una revisione regolare. Determinare se il farmaco mirato è resistente mediante marcatori tumorali e esame di imaging.
4. Dopo che il paziente ha sviluppato resistenza ai farmaci, il medico di solito consiglia una seconda biopsia, cosa significa
In generale, tutti i pazienti con cancro ai polmoni che assumono farmaci EGFR-TRI e hanno una progressione della malattia devono essere sottoposti a una seconda biopsia.
1. Cancellare nuovamente la diagnosi patologica per determinare se si tratta di un nuovo cancro primario o di una recidiva del cancro.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Cosa devo fare se compare resistenza ai farmaci dopo la terapia mirata TKI di prima generazione per il cancro del polmone non a piccole cellule?
La prima generazione di EGFR-TKI include gefitinib, erlotinib e icotinib.
Secondo le linee guida NCCN, il test della mutazione T790M è raccomandato per la prima volta dopo la prima generazione di resistenza all'EGFR-TKI. Si adottano strategie differenti a seconda che il paziente presenti i sintomi, che siano presenti metastasi cerebrali, sia che si tratti di progressione locale o progressione multipla.
1. Per i pazienti con T790M positivo: il first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. Per i pazienti T790M-negativi: può essere somministrata la chemioterapia, oppure immunoterapia may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Per i pazienti che sono asintomatici dopo la resistenza ai farmaci: il trattamento locale può essere assunto o continuato per una generazione di trattamenti TKI. Per i pazienti con solo metastasi cerebrali, può essere preso in considerazione un trattamento locale e continuare a utilizzare la prima generazione di EGFR-TKI.
6. Quanto tempo dopo l'assunzione di osimertinib svilupperà una resistenza ai farmaci?
Osimertinib è il farmaco mirato all'EGFR-TKI di terza generazione con un periodo medio di resistenza ai farmaci di circa 11 mesi. Tuttavia, nelle applicazioni cliniche, molti pazienti sviluppano anche mutazioni di resistenza dopo due o tre anni dall'assunzione di osimertinib, quindi la situazione specifica del tempo di resistenza a oxitinib varia da persona a persona.
7. Qual è il meccanismo di resistenza ai farmaci di osimertinib?
Il meccanismo di resistenza ai farmaci di osimertinib è molto complicato, compresa la mutazione C797S, l'amplificazione MET / riarrangiamento RET / riarrangiamento ROS-1, amplificazione HER-2, mutazione BRAF, mutazione RAS, mutazione FGFR1, conversione in carcinoma polmonare a piccole cellule. mutazioni, ecc., e i successivi regimi farmacologici per diversi meccanismi di resistenza ai farmaci sono diversi.
1. Ancora mutazioni del gene EGFR: Le mutazioni di EGFR796 e 797 rappresentavano il 24.7%, le mutazioni di EGFR 792 il 10.8%, le mutazioni di EGFR 718 e 719 rappresentavano il 9.7% del gene -EGFR, mutazioni resistenti, rappresentavano il 45% di tutti i pazienti, quasi la metà del paese.
2. Altre mutazioni geniche: inclusi PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, ecc. Una varietà di geni driver del cancro del polmone comuni e rari sono coinvolti e sono più dispersi.
3. Trasformato in carcinoma polmonare a piccole cellule.
8. Cosa fare dopo la terapia mirata con Oxitinib per la resistenza ai farmaci?
Per diversi geni di resistenza, la soluzione iniziale è la seguente:
1. Per il caso di tripla mutazione (C797S / T790M / 19-del), l'effetto della selezione di bugatinib è migliore di osimertinib / gefitinib e l'effetto non è influenzato dalla posizione spaziale di C797S e T790M. (1) Bugatinib combinato con la classe anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) può aumentare l'effetto terapeutico delle triple mutazioni e la combinazione di due farmaci può svolgere un effetto sinergico; (2) Bugatinib combinato con Selumetinib (Simetinib) può essere in grado di superare la resistenza di osimertinib causata dalla mutazione C797S.
2. Per la trasposizione di EGFR C797S, prendere in considerazione farmaci mirati di prima generazione combinati con farmaci mirati di terza generazione, come osimertinib combinato con gefitinib / erlotinib. Per l'allineamento cis, puoi
scegli i farmaci mirati Bugatinib + VEGF.
3. Se è presente solo la mutazione C79CS, è possibile utilizzare un inibitore dell'EGFR di prima generazione, come gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. L'amplificazione MET suggerisce che osimertinib combinato con inibitori MET (camatinib, crizotinib, Savolitinib, ecc.). Le mutazioni di BRAF suggeriscono che osimertinib sia combinato con inibitori di BRAF (dalafinib + trametinib). La mutazione RET ha suggerito che Osimertinib fosse combinato con Kabotinib e, naturalmente, meglio fosse Osimertinib combinato con BLU-667.
Si raccomanda che, dopo la resistenza a oxetinib, sia meglio eseguire nuovamente un test genetico e selezionare il farmaco mirato appropriato in base all'obiettivo della mutazione per aiutare meglio il trattamento. È meglio consultare un medico professionista per la terapia combinata di farmaci mirati.
9. Effetti collaterali dei farmaci mirati al cancro del polmone non a piccole cellule
L'obiettivo dei farmaci a bersaglio molecolare è chiaro, ma non significa che non si verificheranno reazioni avverse cliniche. Le reazioni avverse di farmaci mirati come diarrea, proteinuria, ipertensione, eruzioni cutanee simili all'acne e malattie cardiache sono ben note. Sebbene i farmaci mirati siano inferiori ai farmaci citotossici tradizionali, non devono ancora essere sottovalutati. Alcune reazioni avverse rare sono spesso difficili da diagnosticare a causa della diagnosi clinica, che spesso portano a gravi conseguenze.
Ad esempio, il trattamento con erlotinib può causare un aumento asintomatico delle transaminasi epatiche e il sanguinamento gastrointestinale è raramente segnalato, mentre gefitinib è una terapia mirata anti-EGFR di piccole molecole, sebbene il suo metabolismo sia principalmente fegato Circa il 4% viene eliminato dai reni sotto forma di prototipi e metaboliti, e clinicamente incline a insufficienza renale acuta, che migliora dopo la sospensione del farmaco. Nella terapia farmacologica mirata, le reazioni avverse gravi e persino letali dovrebbero essere evitate il più possibile. Le reazioni avverse influenzeranno la fiducia del paziente nel trattamento. Gravi reazioni avverse possono interrompere il processo di trattamento.
