June 2022: Samkvæmt niðurstöðum rannsóknar sem nýlega var birt af Stanford lyf í músum er krabbameinsmeðferð sem nýtir erfðabreyttar ónæmisfrumur sjúklings til að ráðast á krabbameinsfrumur öruggari og árangursríkari þegar hægt er að kveikja og slökkva á henni með inntöku lyfi.
Fyrsta meðferðin, sem nú er almennt kölluð CAR-T frumumeðferð, hefur sýnt ótrúlegan árangur í baráttunni við margs konar blóðkrabbamein. Hins vegar, vegna þess að sumir sjúklingar hafa ónæmisviðbrögð við verkuðum frumum sem eru hugsanlega banvæn, er CAR-T meðferð venjulega aðeins frátekin til notkunar eftir að aðrar meðferðir hafa verið kannaðar fyrst.
Það hefur einnig náð lægri árangri í meðhöndlun sjúklinga sem eru með fast æxli, eins og þau sem finnast í krabbameini í heila og beinum. Vísindamenn telja að þetta stafi af því að CAR-T frumur séu viðkvæmar fyrir því að fá óhóflega mikið af merkjasendingum sem veldur því að þær verða örmagna áður en þær geta útrýmt föstum æxlum. Að auki, öfugt við blóðkrabbamein, er erfitt að greina sameindamarkmið á föstum æxlum. Þessi sameindamarkmið verða aðeins að vera til staðar á krabbameinsfrumum en ekki á venjulegum vef til að vera árangursríkar meðferðarúrræði.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Þeir sjúklingar sem eru í hættu á að fá aukaverkanir við erfðabreyttu frumurnar eru verndaðir með öryggiskerfi sem kallast hæfileikinn til að nota lyf til að stilla virkni frumanna eftir að þeim hefur verið gefið aftur inn í sjúklinginn. Rannsakendur komust einnig að því að breyttu CAR-T frumurnar voru marktækt árangursríkari í baráttunni við fast krabbamein í rannsóknarmúsum. Þeir segja að þetta gæti verið raunin vegna þess að frumurnar upplifðu stutta og endurtekna hvíld meðan dagleg lyf voru að umbrotna í líkama dýranna.
Crystal Mackall, læknir, Ernest og Amelia Gallo fjölskylduprófessor, auk prófessors í barna- og læknisfræði, lýstu því yfir að þeir hefðu þróað „fjarstýrða“ CAR-T meðferð sem hægt væri að aðlaga fyrir hvern einstakan sjúkling. „Þessar erfðabreyttu CAR-T frumur eru ekki aðeins öruggari heldur eru þær líka öflugri og fjölhæfari en CAR-T frumurnar sem upphaflega voru þróaðar. Þetta er frekar hátæknikerfi þegar allt er talið."
Mackall er aðalhöfundur rannsóknarinnar og hún var birt á netinu 27. apríl í tímaritinu Cell. Aðalhöfundur rannsóknarinnar er Louai Labanieh, sem er í framhaldsnámi.
Samkvæmt Labanieh, "var ég hissa á því hversu SNIP CAR-T frumurnar voru betri en hefðbundin CAR-T meðferð." „SNIP CAR-T frumur læknaðu algjörlega mýs með föst æxli í beinum og taugakerfinu,“ öfugt við hefðbundna CAR-T meðferð, sem misheppnaðist algjörlega.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Að koma ónæmisfrumum í verk
CAR-T frumur eru ónæmisfrumur sem kallast T frumur sem er safnað frá sjúklingi og erfðabreyttar á rannsóknarstofu til að þekkja og ráðast á krabbameinsfrumur með tiltekinni sameind á yfirborði þeirra. Þessar frumur eru síðan notaðar til að búa til CAR-T frumur. Þá er hægt að nota CAR-T frumur til að meðhöndla sjúklinga. Eftir það eru mótefnavakarnir settir aftur inn í sjúklinginn til að berjast gegn sjúkdómnum. Þegar viðtakinn á CAR-T frumunni binst markinu á krabbameinsfrumunni kemur hann af stað keðjuverkun inni í CAR-T frumunni sem sendir merki til frumunnar um að drepa krabbameinsfrumuna.
Matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) veitti upphaflega samþykki fyrir notkun CAR-T frumumeðferðar árið 2017 til meðferðar á bráðu eitilfrumuhvítblæði hjá börnum og ungum fullorðnum. Síðan þá hefur það einnig verið samþykkt til notkunar hjá fullorðnum sem þjást af ýmsum öðrum tegundum blóðkrabbameins, svo sem mergæxli og nokkrar mismunandi tegundir eitilæxla. Nú er verið að prófa CAR-T frumur sem þekkja aðrar sameindir eða tvö sameindamarkmið í stað eins. Upprunalega form meðferðarinnar miðar að sameind á yfirborði krabbameinsfrumna sem kallast CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
Í fjarveru grazoprevirs sýndu Labanieh og samstarfsmenn hans fram á að SNIP CAR-T frumur verða óvirkar í rannsóknarmúsum. Á hinn bóginn var hægt að hamla próteasanum og SNIP CAR-T frumurnar gátu virkjast þegar grazoprevir var gefið músunum til inntöku. Í múslíkani af banvænum eiturverkunum af völdum CAR-T, gátu mýs sem voru meðhöndlaðar með SNIP CAR-T frumum náð sér eftir að meðferð með grazopreviri var hætt. Þetta sýndi að kerfið hefur möguleika á að virka sem öruggari valkostur fyrir sjúklinga en hefðbundin CAR-T meðferð.
Samkvæmt Labanieh, "fyrri tilraunir til að búa til lyfjastýranlegar CAR-T frumur hafa skilað af sér kerfum sem eru annaðhvort mjög fíngerðar eða lekar." Þetta er í fyrsta skipti sem okkur hefur tekist að fínstilla virkni þeirra svo ákveðið.
Að auki sagði Mackall að „þegar kveikt er á SNIP CAR-T kerfinu með fullum skammti af grazopreviri er það á fullu afli. „Og þegar grazoprevirið er horfið er engin meðferð lengur. Þetta er afar mikilvægt fyrir sjúklinga sem þjást af eiturverkunum. Við höfum getu til að koma í veg fyrir að frumurnar fjölgi sér, sem myndi gefa sjúklingnum tíma til að batna. Meirihluti annarra öryggisrofa er ætlað að annaðhvort útrýma CAR-T frumunum algjörlega eða slökkva á þeim varanlega. Hugsanlegt er að sjúklingurinn komist í gegnum meðferðina en hann læknast ekki af krabbameininu.
Meðferð við föstum æxlum
Þegar rannsakendur prófuðu getu SNIP CAR-T frumna til að berjast gegn föstum krabbameinum í músunum komust þeir að því að þær voru mun áhrifaríkari en hefðbundin CAR-T meðferð. Í mörgum tilfellum tókst vísindamönnum að lækna mýs sem voru með krabbamein í heila sem kallast medulloblastoma eða krabbamein í beinum sem kallast beinsarkmein.
Óvænt uppgötvuðu þeir líka að aðlögun skammtsins af grazopreviri gerði CAR-T frumurnar aðgreindari og beindi morðvirkni þeirra að krabbameinsfrumum með mikið magn marksameindar en hlífði venjulegum vefjum með lægra magni af sömu sameindinni. Þetta var mikilvæg uppgötvun því hún útskýrir hvernig CAR-T frumurnar gátu greint á milli krabbameinsfrumna og eðlilegs vefja. Að sögn vísindamannanna hefur hæfni þess að þróa CAR-T frumur til að þekkja marksameindir sem eru einnig til staðar á heilbrigðum frumum tilhneigingu til að bæta verulega getu manns til að berjast gegn föstum æxlum í mönnum.
Mackall lýsti þessum möguleika sem „mjög aðlaðandi möguleika“. „Ef við getum dregið úr virkni SNIP CAR-T frumanna einfaldlega með því að stilla skammtinn af grazoprevir, þá getum við sérsniðið meðferðina mjög nákvæmlega fyrir hvern sjúkling. Þetta mun annað hvort koma í veg fyrir eiturverkanir eða knýja CAR-T frumurnar til að drepa krabbameinsfrumur frekar en venjulegan vef. Við trúum því að þessi meðferð við krabbameini sé af næstu kynslóð og muni gjörbylta CAR-T frumusviðinu.
Aðrir höfundar frá Stanford eru Robbie Majzner, læknir, lektor í barnalækningum; nýdoktorsfræðingar Dorota Klysz og Sean Yamada-Hunter, PhD; háttsettur vísindamaður að nafni Elena Sotillo, PhD; lífvísindarannsakendur Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath og Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Í tengslum við rannsóknina eru Labanieh, Mackall, Majzner og Lin öll skráð sem meðuppfinnendur á einkaleyfi. Mackall er einn af stofnendum þriggja fyrirtækja sem vinna nú að þróun CAR-T-meðferða. Þessi fyrirtæki eru Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences og Link Cell Therapies. Labanieh er ráðgjafi Syncopation Life Sciences auk þess að vera meðstofnandi fyrirtækisins. Labanieh, Majzner, Sotillo og Weber eru allir ráðgjafar fyrir Lyell Immunopharma auk hluthafa í fyrirtækinu.
Fyrir upplýsingar smelltu hér.
