Ónæmismeðferð og krabbameinsmeðferð
Undanfarin ár hafa vinsældir ónæmismeðferðar á sviði krabbameinslækninga haldið áfram að aukast. Lancet Oncol birti bráðabirgðaniðurstöður Keynote-012 rannsóknarinnar þar sem metin var virkni PD-L1 hemlans pembrolizumab hjá sjúklingum með langt gengið magakrabbamein þann 3. maí sem vakti mikla athygli. Prófessor Elizabeth C Smyth við Royal Marsden sjúkrahúsið í Englandi túlkaði rannsóknina, sem getur fært okkur nokkrar hugsanir og innblástur.
Horfur á langt gengnu magakrabbameini eru slæmar og innan við 10-15% sjúkdóma með meinvörp geta lifað í meira en 2 ár. Trastuzumab og ramoluzumab til annarrar línu meðferðar á HER2-jákvæðum magakrabbameinssjúklingum geta bætt heildarlifun lítillega. Vegna þess að mörg dæmi eru um bilun meðferðarlyfja á sviði magakrabbameins virðist sem þessi lyf hafi náð litlum árangri. Í þessari krefjandi stöðu núverandi langt genginnar magakrabbameinsmeðferðar, sýndi Keynote-012 rannsóknin, sem prófessor Kei Muro og samstarfsmenn gerðu, upphaflega jákvæðar niðurstöður, sem bentu til þess að PD-L1 hemlar hafi mögulegt lækningagildi í langt gengnu magakrabbameini.
Niðurstöður Keynote-012 rannsóknarinnar koma á óvart
Í Keynote-012 rannsókninni fengu PD-L1 jákvæðir sjúklingar með langt gengið magakrabbamein and-PD-1 mótefnið pembrolizumab þar til sjúkdómurinn versnaði eða óþolandi aukaverkanir. Rannsóknin skimaði alls 162 sjúklinga með langt gengið magakrabbamein, þar af voru 65 (40%) jákvæðir fyrir PD-L1 tjáningu og að lokum voru 39 (24%) sjúklingar skráðir í þessa alþjóðlegu 1. stigs rannsókn á fjölsetri. Skemmtilegt, 17 af 32 sjúklingum (53%) fengu æxlisaðgerð; 8 af 36 (22%) sjúklingum með metna verkun höfðu staðfest fyrirgjöf að hluta. Þessi eftirgjöfartíðni er í samræmi við niðurstöður rannsókna á ónæmismeðferð við önnur krabbamein, með miðgildissvörunartíma 40 vikur, og 4 af 36 sjúklingum (11%) með sjúkdómshlé sýndu ekki framvindu sjúkdóms miðað við skýrslutíma. Eins og við var að búast fundu 9 sjúklingar (23%) fyrir ónæmistengdum aukaverkunum. Engir sjúklingar hættu meðferð vegna ónæmistengdra aukaverkana. Í samanburði við 11% til 30% sjúklinga í annarri línu krabbameinslyfjameðferð komu niðurstöðurnar mjög á óvart. Í ljósi þeirrar staðreyndar að lifunarniðurstöður nýlegra alþjóðlegra klínískra rannsókna á magakrabbameini hafa áhrif á svæðisbundinn mun, reyndu Kei Muro og félagar ennfremur að lifun asískra og asískra sjúklinga í Keynote-012 rannsókninni var svipuð.
Getur tjáning PD-L1 spáð fyrir um virkni ónæmismeðferðar?
Keynote-012 prófskimun notar ónæmisfræðiefnafræði til að greina tjáningu PD-L1. Sjúklingar með æxlisfrumur, ónæmisfrumur eða þessir tveir frumumassar þurfa að tjá að minnsta kosti 1% af PD-L1 til að vera gjaldgengir í rannsóknina. Höfundur endurmeti síðan stöðu PD-L1 með mismunandi greiningum. Niðurstöður annarrar greiningar benda til þess að tjáning PD-L1 í ónæmisfrumum, ekki æxlisfrumum, tengist virkni pembrolizumabs í magakrabbameini. Í öðru lagi höfðu 8 af 35 lífsýnum sem hægt var að meta neikvæða PD-L1 niðurstöðu. Þessar niðurstöður sýna almennt hversu flókin PD-L1 greining er, sérstaklega mat á lífmerkjum fyrir magakrabbamein. Þetta frávik kann að stafa af breytilegum breytingum á tjáningu PD-L1 eftir meðferð, mismunandi matsaðferðum og misleitni magakrabbameins. Þess vegna er óljóst hvort í klínískum rannsóknum án skimunar á lífmerkjum voru sumir sjúklingar með að því er virðist PD-L1 neikvæða sjúklinga sem fengu meðferð gegn PD1 vegna sjúkdómshléar tengdir misleitni tjáningar lífmerkja, eða hvort það er raunveruleg fylgni milli lífmerkja og verkunar. Frekari rannsókna er þörf
Besta aðferðin til að meta PD-L1 tjáningu og hvort hún sé sannur og árangursríkur forspár lífmerki við ónæmismeðferð með magakrabbameini. Höfundar greina einnig frá bráðabirgðaniðurstöðum tjáningar á interferóni gamma geni sem lífmerki fyrir óháða spá í vefjum. Ef þessi niðurstaða er staðfest getur það hjálpað til við að forðast einhver vandamál sem tengjast ónæmis-efnafræði í framtíðinni.
Mál sem þarfnast frekari umhugsunar
Auðvitað hefur lítið sýnishorn próf eins og Keynote-012 óhjákvæmilega nokkur vandamál. Í fyrsta lagi er óljóst hvort milliverkanir eru á milli krabbameinslyfjameðferðar sem áður hefur verið fengin og verkunar pembrolizumabs. Þrátt fyrir að sumir sem svöruðu höfðu aðeins fengið fyrstu lyfjameðferð eða minna af krabbameinslyfjameðferð fyrir pembrolizumab, höfðu flestir (63%) sjúklingar sem svöruðu fengið annarri línu eða meira gegn æxli. Ennfremur er Keynote-012 lítið sýnishorn af fyrstu klínískum rannsóknum og er ekki hægt að taka með hjá flestum sjúklingum með langt gengið magakrabbamein með stuttan lifun, sem getur valdið ónæmismeðferðartengdri tiltölulega hægri svörun og einstökum fölsunum.
Niðurstöður framfara eru varla sannfærandi. Nokkrar yfirstandandi klínískar rannsóknir eru að reyna að ákvarða ákjósanlegan tíma fyrir ónæmismeðferð fyrir magakrabbameinssjúklinga. Í öðru lagi, þó að í orði, ættu sjúklingar með magakrabbamein með óstöðugan smásýki að vera heppilegri fyrir ónæmismeðferð, og
Í Keynote-012 rannsókninni svaraði aðeins helmingur sjúklinga með óstöðugleika í smásjánni sem fengu meðferð með pembrolizumabi. Þessi undirgerð magakrabbameins stendur fyrir 22% af heildar magakrabbameinssjúklingum og er verðugt frekari rannsókna. Að lokum þarf einnig að huga vandlega að breytum sem meta jákvæðar niðurstöður úr þessari klínísku rannsókn á magakrabbameinslyfjameðferð. Hlutfall sjúklinga sem fengu sjúkdómshlé í Keynote-012 rannsókninni var minna en í RAINBOW rannsókninni með paklítaxeli og samsettu ramólízúmabi. Reyndar er Keynote-012 prófið neikvætt frá eingöngu tölfræðilegri skilgreiningu. Sjúklingar sem svöruðu meðferð sýndu ekki marktækan bata á lifun án versnunar og heildarlifun. Í framtíðinni þurfa yfirstandandi klínískar rannsóknir einnig að huga að þessum málum.
Klínískar rannsóknir tengdar CTLA-4 og PD-1 meðferðum hafa gengið mjög vel í sortuæxli. Til samanburðar virðast niðurstöður Keynote-012 prufunnar vera aðeins bjartsýnar. Árlegur dánartíðni magakrabbameins um allan heim er þó þrefalt hærri en illkynja sortuæxli, þannig að niðurstöður þessarar rannsóknar eru enn mjög mikilvægar. Fyrir flesta magakrabbameinssjúklinga sem skortir árangursríkar meðferðir eru núverandi niðurstöður spennandi fyrsta skref í átt að langvarandi eftirgjöf sjúkdómsins. Á undanförnum árum hafa vinsældir ónæmismeðferðar á sviði krabbameinsæxla haldið áfram að aukast. bráðabirgðaniðurstöður Keynote-012 rannsóknarinnar sem metur verkun PD-L1 hemilsins pembrolizumab hjá sjúklingum með langt gengið magakrabbamein 3. maí, sem vakti mikla athygli. Prófessor Elizabeth C Smyth við Royal Marsden sjúkrahúsið á Englandi túlkaði rannsóknina, sem getur fært okkur nokkrar hugsanir og innblástur.
Horfur á langt gengnu magakrabbameini eru slæmar og innan við 10-15% sjúkdóma með meinvörp geta lifað í meira en 2 ár. Trastuzumab og ramoluzumab til annarrar línu meðferðar á HER2-jákvæðum magakrabbameinssjúklingum geta bætt heildarlifun lítillega. Vegna þess að mörg dæmi eru um bilun meðferðarlyfja á sviði magakrabbameins virðist sem þessi lyf hafi náð litlum árangri. Í þessari krefjandi stöðu núverandi langt genginnar magakrabbameinsmeðferðar, sýndi Keynote-012 rannsóknin, sem prófessor Kei Muro og samstarfsmenn gerðu, upphaflega jákvæðar niðurstöður, sem bentu til þess að PD-L1 hemlar hafi mögulegt lækningagildi í langt gengnu magakrabbameini.
Niðurstöður Keynote-012 rannsóknarinnar koma á óvart
Í Keynote-012 rannsókninni fengu PD-L1 jákvæðir sjúklingar með langt gengið magakrabbamein and-PD-1 mótefnið pembrolizumab þar til sjúkdómurinn versnaði eða óþolandi aukaverkanir. Rannsóknin skimaði alls 162 sjúklinga með langt gengið magakrabbamein, þar af voru 65 (40%) jákvæðir fyrir PD-L1 tjáningu og að lokum voru 39 (24%) sjúklingar skráðir í þessa alþjóðlegu 1. stigs rannsókn á fjölsetri. Skemmtilegt, 17 af 32 sjúklingum (53%) fengu æxlisaðgerð; 8 af 36 (22%) sjúklingum með metna verkun höfðu staðfest fyrirgjöf að hluta. Þessi eftirgjöfartíðni er í samræmi við niðurstöður rannsókna á ónæmismeðferð við önnur krabbamein, með miðgildissvörunartíma 40 vikur, og 4 af 36 sjúklingum (11%) með sjúkdómshlé sýndu ekki framvindu sjúkdóms miðað við skýrslutíma. Eins og við var að búast fundu 9 sjúklingar (23%) fyrir ónæmistengdum aukaverkunum. Engir sjúklingar hættu meðferð vegna ónæmistengdra aukaverkana. Í samanburði við 11% til 30% sjúklinga í annarri línu krabbameinslyfjameðferð komu niðurstöðurnar mjög á óvart. Í ljósi þeirrar staðreyndar að lifunarniðurstöður nýlegra alþjóðlegra klínískra rannsókna á magakrabbameini hafa áhrif á svæðisbundinn mun, reyndu Kei Muro og félagar ennfremur að lifun asískra og asískra sjúklinga í Keynote-012 rannsókninni var svipuð.
Getur tjáning PD-L1 spáð fyrir um virkni ónæmismeðferðar?
Keynote-012 prófskimun notar ónæmisfræðiefnafræði til að greina tjáningu PD-L1. Sjúklingar með æxlisfrumur, ónæmisfrumur eða þessir tveir frumumassar þurfa að tjá að minnsta kosti 1% af PD-L1 til að vera gjaldgengir í rannsóknina. Höfundur endurmeti síðan stöðu PD-L1 með mismunandi greiningum. Niðurstöður annarrar greiningar benda til þess að tjáning PD-L1 í ónæmisfrumum, ekki æxlisfrumum, tengist virkni pembrolizumabs í magakrabbameini. Í öðru lagi höfðu 8 af 35 lífsýnum sem hægt var að meta neikvæða PD-L1 niðurstöðu. Þessar niðurstöður sýna almennt hversu flókin PD-L1 greining er, sérstaklega mat á lífmerkjum fyrir magakrabbamein. Þetta frávik kann að stafa af breytilegum breytingum á tjáningu PD-L1 eftir meðferð, mismunandi matsaðferðum og misleitni magakrabbameins. Þess vegna er óljóst hvort í klínískum rannsóknum án skimunar á lífmerkjum voru sumir sjúklingar með að því er virðist PD-L1 neikvæða sjúklinga sem fengu meðferð gegn PD1 vegna sjúkdómshléar tengdir misleitni tjáningar lífmerkja, eða hvort það er raunveruleg fylgni milli lífmerkja og verkunar. Frekari rannsókna er þörf
Besta aðferðin til að meta PD-L1 tjáningu og hvort hún sé sannur og árangursríkur forspár lífmerki við ónæmismeðferð með magakrabbameini. Höfundar greina einnig frá bráðabirgðaniðurstöðum tjáningar á interferóni gamma geni sem lífmerki fyrir óháða spá í vefjum. Ef þessi niðurstaða er staðfest getur það hjálpað til við að forðast einhver vandamál sem tengjast ónæmis-efnafræði í framtíðinni.
Mál sem þarfnast frekari umhugsunar
Auðvitað hefur lítið sýnishorn próf eins og Keynote-012 óhjákvæmilega nokkur vandamál. Í fyrsta lagi er óljóst hvort milliverkanir eru á milli krabbameinslyfjameðferðar sem áður hefur verið fengin og verkunar pembrolizumabs. Þrátt fyrir að sumir sem svöruðu höfðu aðeins fengið fyrstu lyfjameðferð eða minna af krabbameinslyfjameðferð fyrir pembrolizumab, höfðu flestir (63%) sjúklingar sem svöruðu fengið annarri línu eða meira gegn æxli. Ennfremur er Keynote-012 lítið sýnishorn af fyrstu klínískum rannsóknum og er ekki hægt að taka með hjá flestum sjúklingum með langt gengið magakrabbamein með stuttan lifun, sem getur valdið ónæmismeðferðartengdri tiltölulega hægri svörun og einstökum fölsunum.
Niðurstöður framfara eru varla sannfærandi. Nokkrar yfirstandandi klínískar rannsóknir eru að reyna að ákvarða ákjósanlegan tíma fyrir ónæmismeðferð fyrir magakrabbameinssjúklinga. Í öðru lagi, þó að í orði, ættu sjúklingar með magakrabbamein með óstöðugan smásýki að vera heppilegri fyrir ónæmismeðferð, og
Í Keynote-012 rannsókninni svaraði aðeins helmingur sjúklinga með óstöðugleika í smásjánni sem fengu meðferð með pembrolizumabi. Þessi undirgerð magakrabbameins stendur fyrir 22% af heildar magakrabbameinssjúklingum og er verðugt frekari rannsókna. Að lokum þarf einnig að huga vandlega að breytum sem meta jákvæðar niðurstöður úr þessari klínísku rannsókn á magakrabbameinslyfjameðferð. Hlutfall sjúklinga sem fengu sjúkdómshlé í Keynote-012 rannsókninni var minna en í RAINBOW rannsókninni með paklítaxeli og samsettu ramólízúmabi. Reyndar er Keynote-012 prófið neikvætt frá eingöngu tölfræðilegri skilgreiningu. Sjúklingar sem svöruðu meðferð sýndu ekki marktækan bata á lifun án versnunar og heildarlifun. Í framtíðinni þurfa yfirstandandi klínískar rannsóknir einnig að huga að þessum málum.
Klínískar rannsóknir tengdar CTLA-4 og PD-1 meðferðum hafa gengið mjög vel í sortuæxli. Til samanburðar virðast niðurstöður Keynote-012 prufunnar vera aðeins bjartsýnar. Árlegur dánartíðni magakrabbameins um allan heim er þó þrefalt hærri en illkynja sortuæxli, þannig að niðurstöður þessarar rannsóknar eru enn mjög mikilvægar. Fyrir flesta magakrabbameinssjúklinga sem skortir árangursríkar meðferðir eru núverandi niðurstöður spennandi fyrsta skref í átt að langtímaleyfingu sjúkdómsins.
