Fyrsta sinnar tegundar ónæmismeðferð Iovance Biotherapeutics var samþykkt af FDA. Þetta þýðir að T-frumumeðferð, sem hefur breytt því hvernig sumar tegundir blóðkrabbameins eru meðhöndlaðar, er nú hægt að nota beint á föst æxli.
Lyfið er fyrsta einstaklingsbundna meðferðin með æxlisíferð eitilfrumum (TIL) sem kemur á markaðinn. Það er kallað Amtagvi eða lifileucel. FDA flýtti fyrir samþykkisferlinu á föstudag fyrir fólk með langt gengið sortuæxli sem hefur þegar verið meðhöndlað með PD-1 hemli eða BRAF hemli ef æxli hefur BRAF V600 genið.
Listaverð lyfsins er aðeins hærra en verð fyrir núverandi CAR-T frumumeðferðir, sem fyrir fólk með krabbamein í blóði kosta um $500,000 eða minna. Það er vegna þess að Iovance hélt að Amtagvi væri mikils virði sem fyrsta lyfið sem samþykkt var fyrir þessa tegund sortuæxli eftir PD-1, og þeir skoðuðu einnig önnur lyf sem voru svipuð, sagði Vogt.
Eins og önnur CAR-T frumumeðferð er Amtagvi framleitt úr ónæmisfrumum sem hafa verið teknar úr tilteknum sjúklingum. TIL frumur úr æxli sem sjúklingur hefur fjarlægt eru notaðar til að búa til lokaafurðina. Þessar frumur eru síðan ræktaðar utan líkamans og síðan sprautað aftur inn í sjúklinginn.
Ónæmiskerfið býr til TIL frumur á eigin spýtur, sem geta fundið einstök merki á yfirborði krabbameinsfrumna og barist við þær. Amtagvi gefur líkamanum einfaldlega meira af þessum ónæmisfrumum sem berjast gegn krabbameini vegna þess að ónæmisfrumur líkamans missa virkni sína með tímanum.
Áður en Amtagvi, CAR-T meðferðir gætu aðeins barist við sumar tegundir blóðkrabbameins. Þetta er vegna þess að föst æxli hafa ekki réttu frumuyfirborðslífmerkin fyrir CAR-T frumur til að miða við. Það vandamál er hægt að leysa með TIL meðferð, þar sem TIL frumur eru náttúrulega settar upp til að finna lífmerki krabbameins.
Í rannsókn á einum armi minnkaði Amtagvi á skammtabilinu sem nú er mælt með æxlum í 31.5% af 73 sjúklingum sem höfðu þegar verið meðhöndlaðir með PD-1 lyfi. 43.5% þeirra sem svöruðu höfðu verið í sjúkdómshléi í meira en ár eftir 18.6 mánaða eftirfylgni.
Hlutlæg svörunarhlutfall var það sama, 31.4% í samþjöppuðum rannsókn á virkni sem snéri að 153 sjúklingum. Einnig áttu 56.3% svarenda enn svör eftir ár. Ný uppfærsla á sameinuðu greiningunni sýndi að sjúklingar lifðu að meðaltali 13.9 mánuði og næstum helmingur þeirra var enn á lífi eftir fjögur ár. Þessar upplýsingar eru ekki innifaldar í núverandi merkimiða.
Þó Amtagvi sé stórt framfaraskref er það ekki fullkomið.
Í fyrsta lagi, vegna þess að Amtagvi er búið til úr TIL-frumum úr eigin æxli sjúklings, mun það ekki virka fyrir fólk sem getur ekki farið í aðgerð eða hefur ekki nægan æxlisvef fjarlægð.
Í öðru lagi fylgir lyfinu viðvörun í kassa um dauðsföll sem tengjast meðferð, alvarlegri frumufæð sem varir í langan tíma, alvarlegar sýkingar og hjarta-, lungna- og nýrnaskemmdir. Þetta þýðir að lyfið er aðeins hægt að kaupa á ákveðnum meðferðarstofnunum inni á sjúkrahúsum þar sem fólk dvelur. FDA-samþykkt merki lyfsins segir einnig að fylgjast þurfi með sjúklingum með tilliti til aukaverkana á gjörgæsludeild og hafa aðgang að sérfræðingum.
Vogt sagði samt að boxviðvörun Amtagvi væri betri en það sem er að gerast með núverandi CAR-T. Sem dæmi má nefna að Amtagvi er ekki stjórnað af öryggisáætlun sem FDA krefst. Þetta forrit er kallað áhættumat og aðferðir til að draga úr áhættu. Einnig hefur lyfið engar viðvaranir um cýtókínlosunarheilkenni eða hemophagocytic eitilfrumumyndun, tvær aukaverkanir CAR-T frumumeðferða sem geta verið mjög hættulegar og jafnvel drepið.
Vogt sagði að búist væri við kassaviðvöruninni og að læknar viti nú þegar hvernig lyfið er.
Jim Ziegler, markaðsstjóri Iovance, sagði í símtalinu að fyrirtækið væri á réttri leið með að hafa meira en 50 stöðvar á um 100 dögum. Þegar hafa þrjátíu miðstöðvar verið settar á laggirnar og eru þær tilbúnar að sinna sjúklingum þegar lyfið fer í sölu.
Vandamál hafa verið aðgengileg með fjölda CAR-T meðferða, sérstaklega á upphafsstigi. „Við höfum næga getu þar sem við erum að fara um borð á þessar síður á stjórnaðan, agaðan hátt,“ sagði Ziegler um Amtagvi kynninguna. Fíladelfíuaðstaðan þar sem fyrirtækið starfar og nærliggjandi samningsframleiðandi geta að lokum þjónað „nokkur þúsund sjúklingum árlega,“ sagði Vogt.
WuXi STA, eining WuXi AppTec, sagði í yfirlýsingu á þriðjudag að verksmiðja þess í Fíladelfíu hafi fengið leyfi frá FDA til að prófa og framleiða Amtagvi.
Ferlið við að búa til amtagvi getur tekið langan tíma. Í bili telur Iovance að meðaltíminn sem það tekur að búa til vöru - frá því æxli kemur til verksmiðjunnar þar til fullunnin vara kemur út - verði 34 dagar. Ekki gleyma tímanum sem það tekur að senda.
Sumir gætu átt í vandræðum með langan biðtíma. Samanlögð verkunarrannsókn lyfsins skoðaði upphaflega 189 sjúklinga, en 33 fengu ekki lyfið vegna atriða eins og átta sjúklingar fengu ekki vöruna eða sjúkdómur þeirra versnaði eða dó.
Einnig þurfa sjúklingar að ganga í gegnum margar flóknar meðferðir fyrir og eftir að þeir fá Amtagvi. Þetta er gert til að annað hvort gera líkamann tilbúinn fyrir inndælinguna eða til að gera frumurnar heilbrigðari eða til að takast á við aukaverkanir. Einnig verða sjúklingar að vera innan tveggja klukkustunda frá meðferðarstöðinni í „nokkrar vikur“ til að fylgjast með aukaverkunum. Þessi skref munu kosta meiri peninga og gera sjúklingum erfiðara fyrir.
Greiðendur hafa sagt að þeim líki verðmæti tilboðið í Amtagvi, þó það kosti mikið, sagði Ziegler. Samkvæmt því sem Iovance hefur rætt við greiðendur um hingað til, telur fyrirtækið að það muni fá svipaða umfjöllun og núverandi CAR-T meðferðir, með þörf fyrir fyrirfram leyfi, sagði hann.
FDA hefur samþykkt Amtagvi með hraðari endurskoðunarferli. Iovance er einnig með 3. stigs rannsókn með kóðaheitinu TILVANCE-301 til að tryggja að lyfið virki í hinum raunverulega heimi. Í rannsókninni er Amtagvi borið saman við Keytruda, PD-1 hemil frá Merck & Co., samanborið við Keytruda eitt og sér hjá fólki með sortuæxli sem ekki hefur enn verið meðhöndlað.
Það var löng og erfið leið að fá tákn Amtagvi hreinsað. Iovance hafði ætlað að leggja fram árið 2020, en þurfti að breyta áætlunum sínum þegar FDA vakti áhyggjur af prófunum sem þeir notuðu til að sjá hversu árangursríkt hver meðferðarmagn væri. Með hjálp prófsins tókst fyrirtækinu að fá umsókn sína samþykkta af FDA fljótt í maí 2023. En FDA teygði síðan endurskoðun sína vegna þess að stofnunin hafði ekki nóg fjármagn.
Á meðan á töfunum stóð tók Vogt tímabundið við sem forstjóri af Maria Fardis, doktor, sem hafði áður verið í forsvari. Stöðugur skipstjóri hefur ekki verið valinn.
Iovance vinnur einnig að TIL meðferð sem kallast LN-145, sem verið er að prófa í 2. áfanga fyrir ekki smáfrumur lungna krabbamein eftir PD-1. Iovance sagði á síðasta ári að hin mikilvæga IOV-LUN-202 rannsókn gæti einnig flýtt fyrir úthreinsunarferlinu.
Amtagvi er framleitt með því að nýta ónæmisfrumur frá hverjum sjúklingi, eins og núverandi CAR-T frumumeðferðir. Lokaafurðin er búin til með því að safna TIL-frumum sjúklings úr hluta æxlisins sem var fjarlægt með skurðaðgerð, stækka þær að utan og setja þær síðan aftur inn í líkama sjúklingsins.
Ónæmiskerfið framleiðir TIL frumur sem geta greint ákveðin merki á krabbameinsfrumum og komið af stað ónæmissvörun. Amtagvi fyllir líkamann með ónæmisfrumum sem berjast gegn krabbameini þar sem náttúrulega framleiddar frumur veikjast með aldrinum.
Áður en Amtagvi hófst voru CAR-T meðferðir takmarkaðar við að takast á við ákveðin blóðkrabbamein vegna þess að ekki voru til hæfilegir frumuyfirborðsvísar í föstum æxlum fyrir CAR-T frumur að miða við. TIL meðferð tekur á málinu með því að nota TIL frumur sem eru í eðli sínu forritaðar til að þekkja lífmerki krabbameins.
Amtagvi, gefið á viðurkenndu skammtabili í eins arma rannsókn, leiddi til æxlisminnkunar hjá 31.5% af 73 sjúklingum sem höfðu áður fengið and-PD-1 meðferð. Eftir 18.6 mánuði höfðu 43.5% þátttakenda sem svöruðu meðferðinni verið í sjúkdómshléi í meira en ár.
Rannsókn sem safnaði saman gögnum frá 153 sjúklingum sýndi sambærilega hlutlæga svörun upp á 31.4%. Að auki fengu 56.3% þátttakenda langvarandi áhrif eftir eitt ár. Nýleg uppfærsla á samanlögðum gögnum leiddi í ljós að miðgildi lifunar sjúklinga var 13.9 mánuðir, þar sem næstum helmingur sjúklinganna lifði enn eftir fjögur ár, þrátt fyrir að ekki sé minnst á núverandi merkimiða.
Amtagvi, þótt nýstárlegt sé, er ekki gallalaust.
Vegna nýtingar TIL-frumna úr æxli sjúklings geta einstaklingar sem geta ekki farið í aðgerð eða ekki fengið nægilega skorið æxlisvef ekki rétt á Amtagvi meðferð.
Lyfinu fylgir viðvörun um meðferðartengd dauðsföll, viðvarandi alvarlega frumufæð, alvarlega sýkingu og hjarta- og nýrnaskemmdir. Lyfið er eingöngu fáanlegt á sérstökum meðferðarstöðvum innan legusjúkrahúsa. FDA-samþykkt merki lyfsins felur í sér að sjúklingar séu undir eftirliti vegna aukaverkana á gjörgæsludeild og krefst þess að sérfræðingar séu viðstaddir.
Vogt hélt því fram að boxviðvörun Amtagvi væri framför miðað við núverandi aðstæður með núverandi CAR-T. Amtagvi er ekki stjórnað af öryggisáætluninni sem FDA hefur umboð sem kallast áhættumat og mótvægisaðgerðir. Lyfið hefur ekki viðvaranir fyrir cýtókínlosunarheilkenni eða hemophagocytic lymphohistiocytosis, sem eru alvarlegar afleiðingar CAR-T frumumeðferðar.
Vogt sagði að búist væri við aðvöruninni í kassanum og að læknar þekki eiginleika lyfsins nú þegar.
Iovance hefur fengið til liðs við sig 30 sérstakar stofnanir sem eru tilbúnar til að meðhöndla sjúklinga við losun lyfsins, með áætlanir um að fjölga í yfir 50 stöðvar innan um 100 daga, eins og sagt er frá viðskiptastjóra Iovance, Jim Ziegler.
Margar CAR-T meðferðir hafa staðið frammi fyrir framboðsskorti, sérstaklega við fyrstu útgáfu. Ziegler sagði að það væri nóg afkastagetu fyrir Amtagvi sjósetninguna þar sem þeir eru smám saman að bæta þessum stöðum við á skipulegan og aðferðafræðilegan hátt. Vogt sagði að eigin aðstaða fyrirtækisins í Fíladelfíu og nálægur samningsframleiðandi hefði getu til að meðhöndla nokkur þúsund sjúklinga árlega.
Á þriðjudag tilkynnti WuXi STA, dótturfyrirtæki WuXi AppTec, að aðstöðu þess í Philadelphia hafi verið samþykkt af FDA til að framkvæma greiningarprófanir og framleiðslu á Amtagvi.
Amtagvi gæti verið með langt framleiðsluferli. Iovance gerir ráð fyrir að meðallengd framleiðsluferlis, frá því að æxli komi á verksmiðjuna til loka vöruútgáfu, verði 34 dagar. Að frátöldum sendingartíma.
Langur biðtími getur valdið ákveðnum sjúklingum vandamál. Samanlögð verkunargreining lyfsins hafði upphaflega 189 sjúklinga, hins vegar fengu 33 lyfið ekki af orsökum eins og vöruframleiðslubilun hjá átta sjúklingum og versnun sjúkdóms eða dauða hjá 11 sjúklingum.
Sjúklingar fá flóknar meðferðir fyrir og eftir gjöf Amtagvi til að annað hvort undirbúa líkamann fyrir innrennsli, auka lífvænleika frumna eða meðhöndla aukaverkanir. Sjúklingar verða að vera innan tveggja klukkustunda radíusar frá meðferðarstöðinni í „nokkrar vikur“ til að athuga aukaverkanir. Þessar aðgerðir munu hafa í för með sér aukakostnað og líkamlega erfiðleika fyrir sjúklinga.
Ziegler sagði að greiðendur hafi viðurkennt gildistillögu Amtagvi þrátt fyrir mikinn kostnað. Iovance gerir ráð fyrir að tryggja sambærilega umfjöllun og núverandi CAR-T meðferðir, með fyrirfram leyfisþörf, byggt á samtölum þess við greiðendur.
Amtagvi hefur verið samþykkt af FDA með hröðu samþykkisferlinu. Iovance er nú að ljúka 3. stigs rannsókn sem heitir TILVANCE-301 til að sannreyna lækningalega virkni lyfsins. Í rannsókninni er verið að bera saman samsetningu Amtagvi og Merck & Co. PD-1 hemlans Keytruda við notkun Keytruda eitt sér hjá ómeðhöndluðum sortuæxlissjúklingum.
Samþykkisferli Amtagva var erfitt og krefjandi. Iovance hafði ætlað að leggja fram skrá árið 2020 en frestaði því vegna fyrirspurna FDA um mælingarnar sem notaðar voru til að mæla virkni hvers meðferðarskammts. Í maí 2023 stóðst fyrirtækið prófunarhindrunina með góðum árangri og fékk umsókn sína samþykkta af FDA til forgangsskoðunar. FDA framlengdi endurskoðun sína vegna auðlindaþvingunar hjá stofnuninni.
Vogt tók við hlutverki bráðabirgðaforstjóra árið 2021, í stað fyrri forstjóra Maria Fardis, Ph.D., meðan á töfunum stóð. Ekki hefur verið skipaður fastur stýrimaður.
Iovance er að þróa TIL meðferð sem kallast LN-145, sem er í 2. áfanga klínískar rannsóknir fyrir post-PD-1 lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð, auk Amtagvi. Á síðasta ári sagði Iovance að hin mikilvæga IOV-LUN-202 rannsókn gæti leitt til flýtisamþykkis.
