Kanker paru-paru non-sel kecil dan metastasis otak
Sebelumnya, metastasis otak kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) memiliki prognosis yang buruk, dengan waktu kelangsungan hidup rata-rata 7 bulan. Namun mutasi spesifik tumor telah memicu gelombang terapi yang ditargetkan untuk metastasis otak ini dan dapat meningkatkan waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan. Penataan ulang ALK dapat dilihat pada sekitar 2% –7% NSCLC, sehingga telah menjadi target terapi untuk NSCLC lanjut. Profesor Zhang Isabella dan Lu Bo dari Amerika Serikat baru-baru ini menerbitkan ulasan terkait di The Lancetonology, yang sekarang diperkenalkan sebagai berikut :.
Crizotinib adalah inhibitor tirosin kinase anti-ALK pertama yang disetujui setelah menunjukkan efek komprehensif yang sangat baik, namun efek ini belum diterapkan dalam pengendalian lesi intrakranial. Sistem saraf pusat (SSP) adalah tempat umum yang terlibat dalam perkembangan penyakit. Hingga 60% pasien akan mengalami metastasis di tempat ini selama pengobatan dengan crizotinib: hal ini disebabkan oleh penetrasi obat yang buruk di intrakranial dan resistensi yang melekat pada mekanisme tumor.
Penghambat ALK generasi kedua memiliki kontrol yang lebih baik terhadap lesi intrakranial, tetapi tidak konsisten, yang mengharuskan kami untuk mengeksplorasi pilihan pengobatan lain. Artikel ini adalah review dari peran ALK dalam metastasis SSP, terapi target ALK dari lesi intrakranial, dan resistensi terhadap pengobatan saat ini.
Peran sawar darah-otak
Penghalang darah-otak melindungi otak dari penetrasi zat beracun, tetapi juga mempersulit pengobatan sistemik untuk mencapai parenkim otak. Dari perspektif pemblokiran, sawar darah-otak memiliki beberapa karakteristik: misalnya, hubungan erat yang terus menerus antara sel-sel endotel dan struktur pendukung yang kompleks termasuk pericytes dan astrocytes dapat mengatur sawar darah-otak melalui permeabilitas parakrin; resistansi tinggi, sekitar 100 kali lipat dari kapiler perifer, secara selektif menghalangi beberapa molekul polar.
Bagian dari pengobatan sistemik yang melewati sawar darah-otak dikeluarkan oleh pengangkut limbah. Pengangkut limbah yang paling umum adalah P-glikoprotein, protein resisten multidrug 1-6, ABCG2.
Dalam kasus metastasis, integritas sawar darah-otak terganggu. Pada saat ini, struktur pembuluh darah di sana lebih mirip struktur pembuluh darah dari jaringan asal tumor, dan sambungan ketat yang rusak tampak sebagai pembuluh darah yang sangat permeabel. Strategi untuk meningkatkan permeabilitas penghalang darah-otak termasuk menghancurkan penghalang tersebut secara fisik melalui radioterapi, agen hipertonik, sinar ultrasonografi intensitas tinggi, dan analog bradikinin.
Program yang lebih bertarget terkait dengan penghambat ALK dapat menghambat pemompaan obat dan mengangkutnya secara lebih efisien ke parenkim otak dan sel tumor.
Penataan ulang ALK
Translokasi terkait gen ALK dapat ditemukan pada sekitar 2-7% NSCLC, yang paling umum adalah translokasi EML4-ALK. Penataan ulang mengarah ke autofosforilasi dan aktivasi ALK yang terus menerus, dengan demikian mengaktifkan kaskade pensinyalan RAS dan PI3K (lihat inset). Aktivasi RAS dapat menyebabkan karakteristik tumor yang lebih agresif dan prognosis klinis yang lebih buruk.
ALK penataan ulang mekanisme terapi target kanker paru non-sel kecil. Ini dapat secara langsung menargetkan protein pengaturan ulang ALK (seperti LDK378, X396, CH5424802); selain itu, dapat menargetkan efektor hulu (seperti EGFR), atau jalur hilir (seperti PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) untuk menghambat perkembangan siklus sel, kelangsungan hidup, proliferasi, dan vaskularisasi; itu dapat menargetkan perbaikan DNA; itu juga dapat menargetkan pembentukan protein yang merangsang pertumbuhan sel (misalnya, ligan EGFR, VEGF).
Mirip dengan pasien dengan mutasi EGFR, pasien dengan pengaturan ulang ALK mungkin lebih muda, merokok lebih sedikit atau tidak merokok daripada pasien tipe liar, dan hampir semuanya NSCLC tipe adenokarsinoma.
Beberapa penelitian telah mengevaluasi signifikansi prognostik dari penataan ulang ALK di NSCLC, tetapi hasilnya beragam. Penelitian telah menunjukkan bahwa ALK yang diatur ulang NSCLC menggandakan risiko perkembangan atau kekambuhan penyakit pada 5 tahun, dan mempromosikan beberapa metastasis. Pasien dengan pengaturan ulang ALK memiliki lebih banyak metastasis saat didiagnosis, dan risiko metastasis ke perikardium, pleura, dan hati lebih besar. Ada juga penelitian yang menyatakan bahwa penataan ulang ALK dan pasien tipe liar serupa dalam hal kambuh, kelangsungan hidup bebas penyakit, dan kelangsungan hidup secara keseluruhan; ada juga penelitian yang menunjukkan bahwa pengaturan ulang ALK meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien NSCLC stadium I-III.
Mengenai apakah pengaturan ulang ALK NSCLC lebih mungkin untuk ditransfer ke otak, datanya sangat bervariasi. Penelitian telah menemukan bahwa 3% pasien dengan metastasis otak NSCLC dapat melihat translokasi ALK dan 11% dapat melihat amplifikasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa jumlah salinan gen ALK pada metastasis cenderung meningkat, hal ini mungkin disebabkan oleh keunggulan selektif ALK translokasi sel tumor selama metastasis.
Peran crizotinib dalam metastasis otak
Crizotinib Pfizer adalah penghambat molekul kecil yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk perkembangan pengaturan ulang ALK NSCLC, menargetkan ALK, MET dan ROS tirosin kinase. Dengan menghambat ALK dan MET tirosin kinase, crizotinib dapat menghambat fosforilasi tirosin dari ALK yang diaktifkan.
Sejumlah penelitian termasuk membandingkan crizotinib dengan rejimen kemoterapi standar untuk pasien dengan ALK progresif lanjutan NSCLC telah menunjukkan bahwa yang pertama memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih baik, efisiensi tumor, dan kualitas hidup secara keseluruhan. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa tingkat efektif intrakranial objektif keseluruhan dan tingkat pengendalian penyakit crizotinib pada 12 minggu adalah 18% dan 56%, masing-masing; waktu median perkembangan intrakranial setelah penerapan obat ini pada pasien yang sebelumnya tidak diobati adalah 7 bulan. Kontrol lesi intrakranial pada 12 minggu mendekati lesi sistemik.
Efektivitas dan durasi keseluruhan pengendalian pasien yang sebelumnya menjalani radioterapi intrakranial telah meningkat. Tingkat efektif intrakranial secara keseluruhan adalah 33%, tingkat pengendalian penyakit pada 12 minggu adalah 62%, dan waktu median untuk perkembangan adalah 13.2 bulan. Penting bahwa pasien yang terus menggunakan crizotinib telah berkembang, tetapi waktu kelangsungan hidup mereka secara keseluruhan lebih lama daripada mereka yang tidak terus menggunakan obat selama pengembangan.
Baru-baru ini, crizotinib sebagai uji coba fase 3 pengobatan lini pertama melibatkan 79 pasien yang sebelumnya menjalani radioterapi untuk metastasis otak dan menemukan bahwa waktu median untuk perkembangan intrakranial setara dengan kelompok kemoterapi. Poin penting dari studi ini adalah bahwa semua pasien dirawat dengan radioterapi terlebih dahulu, dan studi PROFILE sebelumnya menunjukkan bahwa radioterapi dapat meningkatkan efikasi dan oleh karena itu secara berlebihan menekankan efek intrakranial yang disebabkan oleh crizotinib saja.
Pengetahuan terkait tentang penataan ulang ALK metastasis otak berasal dari laporan kasus dan analisis subkelompok uji klinis. Saat menganalisis data ini, penting untuk menilai karakteristik pasien seperti yang dijelaskan dalam laporan kasus, karena banyak penelitian telah memasukkan berbagai kasus tanpa perbedaan: metastasis simtomatik dan asimtomatik, pra-pengobatan Beberapa perawatan seperti radioterapi, pengobatan berbeda, dan tindak lanjut yang berbeda. Dalam studi penghambat ALK generasi kedua, perlu juga dibedakan apakah crizotinib telah digunakan sebelumnya.
Data menunjukkan bahwa efektivitas intrakranial crizotinib bervariasi. Banyak pasien menunjukkan remisi parsial sampai lengkap lesi ekstrakranial, tetapi tumor SSP telah berkembang, dan oleh karena itu perlu menjalani kemoterapi atau mempertimbangkan u
se obat generasi kedua.
Meskipun crizotinib umumnya efektif, kebanyakan pasien dengan NSCLC yang diatur ulang ALK masih akan mengalami metastasis atau progresi selama pengobatan. Penelitian awal telah menunjukkan bahwa SSP adalah tempat utama kegagalan pengobatan selama pengobatan dengan crizotinib pada hampir separuh pasien. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kegagalan pengobatan SSP terlihat pada 70% pasien! Hal ini disebabkan permeabilitas SSP crizotinib yang buruk, tetapi juga karena difusi pasif yang terbatas dan pemompaan aktif P-glikoprotein.
Sebuah penelitian telah menentukan konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal selama pengobatan crizotinib pada pasien dengan ALK kanker paru-paru yang diatur ulang metastasis otak: 0.617 ng / mL, sedangkan konsentrasi dalam serum adalah 237 ng / mL. Penjelasan untuk perkembangan lesi berbasis SSP adalah bahwa proses metastasis lebih agresif daripada tumor primer, atau mutasi pada domain pengikat crizotinib.
Peran penghambat ALK generasi kedua dalam metastasis otak
Ceritinib Novartis adalah penghambat tirosin kinase spesifik ALK generasi kedua yang disetujui oleh FDA, dan juga menargetkan IGF-1R, reseptor insulin dan ROS1. Melalui jalur lain, ceritinib menghambat autofosforilasi ALK dan jalur STAT3 hilir. Dalam studi fase 1, tingkat efektif pasien tanpa crizotinib adalah 62%. Mengingat hal ini, dua studi fase 2 sedang dikembangkan dan sedang dilaksanakan.
Roche alectinib telah menerima persetujuan FDA atas kemajuan terobosannya dalam pengobatan. Studi telah menemukan bahwa pada pasien dengan ALK yang diatur ulang NSCLC yang belum diobati dengan crizotinib, tingkat efektif alectinib adalah 93.5% (43/46 kasus), dan studi fase 3 yang relevan sedang berlangsung.
Studi farmakologi praklinis telah menunjukkan bahwa alectinib memiliki permeabilitas obat SSP yang lebih baik daripada crizotinib, dan konsentrasi obat SSP dari obat tersebut adalah 63-94% dari konsentrasi serum. Ini mungkin karena alectinib berbeda dari crizotinib dan ceritinib, P glikoprotein tidak berpengaruh padanya, dan tidak dapat secara aktif dikeluarkan dari lingkungan intrakranial.
Dalam studi pasien resisten crizotinib, 21 dari 47 pasien termasuk metastasis otak asimtomatik atau pasien dengan metastasis otak tetapi tidak ada pengobatan, 6 pasien mencapai remisi total setelah alectinib, 5 Satu pasien mencapai remisi parsial dan delapan pasien memiliki tumor stabil.
Pada penelitian ini, 5 pasien yang dilakukan pengukuran cairan serebrospinal dan ditemukan adanya hubungan linier antara konsentrasi obat tidak terkonjugasi cairan serebrospinal serum dan cairan serebrospinal. Diperkirakan bahwa konsentrasi terendah dalam cairan serebrospinal adalah 2.69 nmol / L, yang melebihi setengah konsentrasi penghambat ALK yang dilaporkan sebelumnya. Pada fase kedua penelitian, 14 pasien yang tidak menerima crizotinib diobati dengan alectinib, dan 9 pasien bertahan tanpa perkembangan selama lebih dari 12 bulan.
Perawatan terobosan lain yang disetujui oleh FDA, brigatinib ARIAD Pharmaceuticals tidak hanya menghambat ALK, tetapi juga menargetkan EGFR dan ROS1. Sebuah studi tentang obat tersebut menemukan bahwa 16 dari pasien yang resistan terhadap crizotinib telah mengalami metastasis intrakranial ketika mereka mulai menggunakan obat tersebut, dan 4 dari 5 pasien ini menunjukkan pencitraan setelah meminum obat tersebut. efektif.
Ada beberapa penelitian tentang aktivitas SSP dari inhibitor tirosin kinase generasi pertama dan kedua, tetapi ada uji coba fase 3 acak multi-pusat.
Peran Penghambat ALK dalam Metastasis Pial
Ada beberapa penelitian tentang metastasis meningeal pial pada lesi penataan ulang ALK karena prognosis keseluruhan yang buruk dan kesulitan mengukur efek terapeutik. Beberapa orang mempelajari 125 kasus metastasis meningeal pial NSCLC dan menemukan bahwa kelangsungan hidup secara keseluruhan setelah radioterapi otak utuh (WBRT) tidak membaik, tetapi waktu bertahan hidup setelah kemoterapi subarachnoid lebih lama.
Dalam analisis retrospektif dari 149 kasus metastasis meningeal pial NSCLC, kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan setelah kemoterapi subarachnoid, penghambat EGFR, dan WBRT meningkat. Ada juga beberapa laporan kasus yang menunjukkan bahwa pada pasien dengan ALK yang mengatur ulang metastasis meningeal pial, lesi intrakranial pada pasien dengan crizotinib ditambah penggunaan metotreksat subarachnoid telah membaik. Tetapi datanya langka dan tidak ada kesimpulan yang bisa dibuat.
Peran obat generasi kedua lainnya dalam metastasis meningeal pial belum meyakinkan, tetapi rejimen kemoterapi intrakranial yang saat ini digunakan ditambah alectinib atau penghambat tirosin kinase tampaknya paling efektif.
Serangan balik terhadap resistensi inhibitor tirosin kinase
Banyak pasien crizotinib mengembangkan resistansi didapat, dan banyak terjadi di SSP. Upaya untuk meningkatkan efek intrakranial crizotinib adalah peningkatan dosis. Dalam beberapa laporan kasus, dosis tunggal crizotinib telah ditingkatkan dari 250 mg menjadi 1000 mg dalam rejimen standar; beberapa telah dikombinasikan dengan obat lain sambil meningkatkan crizotinib menjadi 600 mg.
Dalam penggunaan peningkatan dosis, efeknya telah diperbaiki sampai batas tertentu; penjelasan untuk hal ini adalah bahwa crizotinib memiliki dosis yang besar, dan kombinasi obat-obatan meningkatkan keefektifan tumor penataan ulang ALK untuk obat lain.
Penghambat ALK generasi kedua saat ini seritinib, alectinib dan brigatinib memiliki tingkat efektif maksimum 58-70%. Penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi tertentu yang membuat penghambat tirosin kinase generasi kedua resisten dapat menjadi target penghambat tirosin kinase lainnya.
Ada bukti bahwa fusi EML4-ALK terkait dengan Hsp90, yang memainkan peran penting dalam pertumbuhan berbagai jenis tumor. Penataan ulang ALK sel NSCLC, seperti ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 dan obat lain, dapat menyebabkan apoptosis dan regresi tumor melalui degradasi protein fusi ALK.
Terapi kombinasi crizotinib plus IPI-504 sudah dapat mencapai efek regresi tumor yang sangat menarik. Selain itu, sel tumor yang resisten terhadap crizotinib juga menunjukkan sensitivitas yang berkelanjutan terhadap inhibitor Hsp90. Saat ini ada uji coba Fase 1 dan Fase 2 terkait.
Untuk mengatasi resistensi crizotinib, ada juga rencana untuk jalur aktivasi hilir atau lainnya. Misalnya, ada studi terkait tentang mTOR, PI3K, IGF-1R, dll. Teknologi sekuensing generasi mendatang diharapkan dapat mengembangkan teknologi antidrug lainnya dan eksperimen lebih lanjut terhadap kinase yang bergantung pada siklin, kinase aurora dan regulator epigenetik.
Sesuaikan penghambat ALK untuk meningkatkan permeabilitas atau aktivitas SSP mereka
Penghambat ALK generasi kedua dengan sifat unik dapat melewati sawar darah otak, sehingga secara selektif memecahkan masalah peningkatan dosis di dalam SSP. Dalam model tikus, permeabilitas X-396 di otak setara dengan crizotinib, X-396 secara teoritis dapat mencapai lebih dari empat kali konsentrasi penghambatan setengah dalam cairan serebrospinal, dan konsentrasi crizotinib dalam cairan serebrospinal adalah setengah dari setengah konsentrasi penghambatan! Peningkatan efikasi X-396 dapat dikombinasikan dengan ion hidrogen dan peningkatan efek intrakranial pada konsentrasi yang sama bila dikombinasikan dengan ALK.
X-396 saat ini sedang menjalani uji klinis untuk menilai apakah itu efektif secara klinis. Struktur obat generasi kedua lainnya serupa dengan X-396, dan rasio konsentrasi cairan-plasma serebrospinal obat juga meningkat, yang akan memiliki efek yang lebih baik pada tumor intrakranial.
Secara teoritis, ada cara untuk meningkatkan permeabilitas SSP dengan mengurangi volume molekul, meningkatkan kelarutan lemaknya, dan memodifikasinya untuk menghindari pengikatan protein limbah umum pada sawar darah-otak. Alectinib memiliki permeabilitas SSP yang kuat karena pengikatan P glikoprotein yang buruk. Penghambat ALK generasi kedua lainnya PF-06463922 dirancang untuk menghindari aliran keluarnya di sawar darah-otak dan permukaan tumor dan secara khusus meningkatkan permeabilitas ke SSP dan tumor. Prinsipnya adalah
untuk mengurangi berat molekul, meningkatkan kelarutan lemak, Mengubah jumlah ikatan hidrogen.
Mengatur sawar darah-otak untuk meningkatkan permeabilitas
Solusi lain untuk meningkatkan konsentrasi obat cairan serebrospinal adalah dengan meningkatkan permeabilitas sawar darah-otak. Seperti disebutkan sebelumnya, sawar darah-otak memiliki peran pasif dan aktif: P glikoprotein adalah faktor utama yang secara aktif menghilangkan zat. Oleh karena itu, salah satu solusinya adalah dengan menghambat pengikatan P glikoprotein pada obat.
Pada model tikus, penambahan elacridar dapat membuat konsentrasi crizotinib intrakranial hingga 70 kali lipat setelah 24 jam, dan konsentrasi plasma normal, yang mungkin disebabkan oleh saturasi absorpsi intrakranial. Karena efek gabungan obat itu baik, uji coba pada manusia harus dipertimbangkan, dan perhatian harus diberikan pada studi yang dikombinasikan dengan ceritinib dan obat lain.
Arah penelitian lain berfokus pada kinin vasoaktif, seperti penerapan analog kinin untuk mengatur sawar darah-otak melalui prostaglandin dan oksida nitrat. Percobaan pada hewan telah menunjukkan bahwa rejimen ini dapat meningkatkan asupan obat SSP dan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Kinin vasoaktif yang dikombinasikan dengan penghambat ALK dapat meningkatkan tubuh intrakranial, dan dapat dipelajari secara kuantitatif melalui pengambilan sampel cairan serebrospinal atau prognosis klinis.
Penyesuaian lingkungan mikro tumor
Bukti substansial telah menunjukkan bahwa sel tumor metastatik lebih mungkin menyerang lingkungan mikro abnormal seperti pembuluh darah, pembuluh limfatik dan matriks ekstraseluler. Lingkungan mikro yang abnormal ini meningkatkan perkembangan tumor, metastasis, dan resistensi pengobatan, yang terutama penting untuk mutasi yang mengarah ke lebih banyak metastasis.
Satu teori menyatakan bahwa menormalkan keadaan fisiologis jaringan sehat dapat meningkatkan prognosis pasien. Salah satu tujuan utama normalisasi adalah untuk menangani struktur vaskular yang tidak teratur. Perfusi vaskular pembuluh darah ini berkurang, yang mengurangi obat mencapai jaringan target dan menyebabkan hipoksia lokal. Hipoksia tidak hanya meningkatkan perkembangan tumor dan metastasis, tetapi juga merupakan tanda invasi tumor dan mengurangi efek perawatan yang bergantung pada oksigen seperti radioterapi.
Penghambat VEGF telah digunakan untuk mengurangi angiogenesis yang tidak teratur dan memulihkan lingkungan mikro vaskular. Pada model glioblastoma tikus, penghambat VEGF bevacizumab mengurangi hipoksia dan meningkatkan efek radioterapi. Jenis manfaat ini juga dapat dilihat pada pengobatan sitotoksisitas ketika pembuluh darah dinormalisasi, tetapi belum ada penelitian yang dilakukan tentang kombinasi penghambat ALK dan VEGF.
ALK mengatur ulang peran NSCLC radioterapi otak tengah
Usia pasien dengan tumor ALK rearrangement relatif rendah, yang merupakan salah satu masalah utama yang harus dipertimbangkan saat merawat lesi intrakranial, karena banyak pasien masih bekerja, memiliki anak kecil, dan perlu merawat keluarganya. Ini membutuhkan perlindungan fungsi kognitif, terutama fungsi kognitif yang penting.
Dengan ditemukannya penghambat ALK, harapan kelangsungan hidup pasien ini telah dihitung dalam beberapa tahun, dan prioritas harus diberikan pada pengendalian jangka panjang dengan efek samping jangka panjang yang minimal. Pasien dengan ALK yang diatur ulang NSCLC memiliki kelangsungan hidup yang lama bahkan jika mereka mengalami metastasis otak, yang mengubah tujuan pengobatan dari paliatif sederhana menjadi menjaga kualitas hidup dan fungsi kognitif pasien.
Karena waktu kelangsungan hidup yang lama, pasien dengan metastasis yang lebih kecil sangat disarankan untuk mempertimbangkan bedah radio stereotaktik, karena WBRT akan menghancurkan pembentukan memori dan penarikan kembali informasi. Meskipun demikian, metastasis otak difus masih membutuhkan WBRT, yang mungkin merupakan peluang untuk memanfaatkan sawar darah-otak yang rusak dan secara bersamaan menerapkan obat yang ditargetkan untuk meningkatkan konsentrasi cairan serebrospinal.
Ada sedikit data tentang efek samping crizotinib yang dikombinasikan dengan radioterapi. Oleh karena itu, pasien yang menerima crizotinib untuk lesi intrakranial harus menghentikan obat setidaknya 1 hari sebelum radioterapi. Pada beberapa pasien, crizotinib digunakan kembali setelah radioterapi di otak, dan ditemukan bahwa crizotinib masih efektif untuk lesi ekstrakranial setelah radioterapi, yang juga konsisten dengan rendahnya permeabilitas SSP obat sebelum radioterapi.
Penelitian telah melaporkan bahwa pasien dengan metastasis otak pengaturan ulang ALK memiliki waktu kelangsungan hidup yang lebih lama secara signifikan setelah radioterapi dibandingkan pasien dengan ALK tipe liar. Ini mungkin karena peningkatan permeabilitas sawar darah-otak dan penurunan ekspresi P-glikoprotein dalam beberapa minggu setelah radioterapi. Terlepas dari peningkatan risiko efek samping dari terapi kombinasi, lebih mudah untuk melakukan studi terapi kombinasi dengan efek samping yang lebih sedikit dari penghambat ALK, dan peningkatan permeabilitas setelah radioterapi dapat ditargetkan lebih lanjut lagi.
Hal yang perlu ditekankan adalah urutan terapi dan radioterapi yang ditargetkan. Berbagai penelitian terkait telah menunjukkan bahwa inhibitor ALK dapat memperoleh manfaat dari penggunaan yang berkelanjutan, tetapi tidak ada perbandingan antara inhibitor ALK yang berbeda. Penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan crizotinib setelah WBRT juga dapat meningkatkan pengendalian lesi intrakranial. Kesimpulannya, data menunjukkan bahwa penghambat ALK dapat direkomendasikan setelah radioterapi, dan dapat meningkatkan kemanjuran obat.
Panduan dan arah masa depan
Dalam kasus kemajuan atau metastasis otak, diskusi multidisiplin yang melibatkan onkologi, radioterapi, bedah saraf, dll. Perlu dipertimbangkan. Jaringan Perawatan Kanker Komprehensif Nasional merekomendasikan bahwa pasien dengan metastasis otak tanpa gejala perlu menggunakan crizotinib saja. Untuk perkembangan lesi intrakranial, SRS atau WBRT harus dipertimbangkan bila ada gejala, diikuti dengan penerapan inhibitor ALK. Jika lesi dapat diobati dengan SRS, pertimbangan harus diberikan untuk menghindari radioterapi seluruh otak agar tidak mempengaruhi fungsi kognitif.
Pedoman merekomendasikan bahwa crizotinib atau ceritinib masih dapat digunakan pada pasien dengan perkembangan asimtomatik. Laporan kasus menunjukkan bahwa durasi kelangsungan hidup bebas perkembangan bervariasi antara crizotinib dan radioterapi setelah radioterapi. Efektivitas penghambat ALK generasi kedua harus mendorong dokter untuk menggunakan obat ini seiring perkembangan penyakit untuk meningkatkan pengobatan intrakranial.
Karena tingginya kemungkinan kekambuhan intrakranial ketika menggunakan inhibitor ALK, pemeriksaan MRI yang sering diperlukan setelah radioterapi untuk menilai perkembangan metastasis. Untuk metastasis yang diobati dengan WBRT, dianjurkan untuk melakukan MRI setiap 3 bulan. Tentu saja, penataan ulang ALK akan mendapatkan keuntungan dari hal ini.
Jika metastasis semakin memburuk, klinisi harus mengganti inhibitor ALK yang digunakan, dan jika gejala muncul, harus diradiasi ulang; Dilihat dari rasio risiko-manfaat, mereka masih memilih untuk dirawat ulang. Untuk ALK lesi intrakranial yang diatur ulang, jika radioterapi ditambah penghambat ALK berkembang, kombinasi pemetrexed tampaknya menjadi pilihan terbaik.
Modifikasi inhibitor target ALK untuk mengatasi resistensi obat yang umum, meningkatkan permeabilitasnya terhadap SSP, dan meningkatkan kekuatan pengikatan dan efeknya setelah mencapai target, semakin banyak penelitian mengenai hal ini. Dalam waktu dekat, konsentrasi obat ini di SSP akan lebih tinggi dan dapat diterapkan secara berurutan saat resistensi obat intrakranial muncul.
Dengan peningkatan teknik pengujian DNA yang tersedia, pasien mungkin disarankan untuk mengulangi biopsi untuk menilai mekanisme resistensi obat seiring perkembangannya, yang akan memandu penerapan klinis inhibitor tirosin kinase yang lebih efektif.
Kesimpulan
Tingkat metastasis otak dari semua kanker meningkat. Salah satu program untuk meningkatkan efikasi adalah dengan membuat artikel tentang kelainan genetik pada kanker tertentu, seperti penataan ulang ALK. Pada pasien w
engan ALK menata ulang kanker paru, crizotinib telah terbukti lebih unggul dari kemoterapi standar, tetapi pengendaliannya terhadap lesi intrakranial masih belum ideal. Masalah ini, dan munculnya mutasi yang terkait dengan efek crizotinib, telah memicu munculnya banyak agen anti-ALK generasi kedua yang bekerja pada jalur yang berbeda atau meningkatkan permeabilitas sawar darah-otak.
Pada sediaan anti-ALK generasi kedua, seperti ceritinib, meskipun P glikoprotein masih memompakannya sebagian, ia telah menunjukkan kontrol substansial dari lesi intrakranial. Efek intrakranial bergantung pada kemanjuran obat dan permeabilitas penghalang darah otak mungkin memiliki faktor lain yang tidak dapat dijelaskan.
Karena obat bertarget ALK relatif baru, masih sedikit penelitian tentang kombinasi obat ini dan radioterapi dalam kasus metastasis otak, tetapi ini juga salah satu program penting dan berpotensi efektif dalam terapi kombinasi. Sebagai kesimpulan, telah diklarifikasi bahwa pasien dengan pengaturan ulang ALK NSCLC dapat secara aktif bertahan lebih lama setelah mendapat manfaat dari obat target baru.
Sejauh kognisi dan fungsi lesi metastasis SSP diperhatikan, penelitian lebih lanjut tentang pilihan pengobatan baru diperlukan untuk memecahkan masalah kualitas hidup dan prognosis fungsional. Ada juga kebutuhan mendesak untuk mempelajari mekanisme resistensi obat. Tentu saja, hal pertama yang penting adalah bahwa dokter harus memperkuat studi pasien dengan metastasis otak untuk memperjelas waktu optimal untuk penerapan penghambat tirosin kinase generasi pertama dan kedua pada pasien NSCLC, serta waktu optimal untuk otak. radioterapi.
