Peradangan kronis dapat menyebabkan berbagai tumor ganas termasuk kanker hati. Sebelumnya, peradangan diyakini secara langsung mempengaruhi sel tumor dan merangsang diferensiasinya untuk melindunginya dari kematian. Universitas California, San Diego Michael Karin dan lainnya menemukan bahwa hepatitis kronis merangsang kanker hati dengan menekan pengawasan kekebalan. (Alam. 2017 November 08. doi: 10.1038 / alam24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent kanker hati.
Para peneliti tidak menggunakan model tikus tradisional yang diinduksi mutasi gen, tetapi model tikus yang berasal dari penyakit steatohepatitis non-alkohol (NASH) yang alami. Tumor ini lebih mirip dengan kanker hati manusia. NASH adalah penyakit hati kronis progresif yang disebabkan oleh penumpukan lemak di hati. Hal ini dapat menyebabkan kerusakan hati, fibrosis, dan sejumlah besar mutasi gen, menyebabkan sirosis, gagal hati, dan karsinoma hepatoseluler.
Studi tersebut menemukan bahwa mutasi gen terkait NASH dapat merangsang sistem kekebalan tubuh, termasuk sel T sitotoksik, untuk mengenali dan menyerang sel tumor yang baru muncul; Namun, pada manusia dan tikus, hepatitis kronis juga menyebabkan penumpukan sel IgA+ limfosit imunosupresif.
Dalam pertarungan dua sel imun, sel IgA+ dan sel T sitotoksik, limfosit imunosupresif menang. Sel IgA+ mengekspresikan Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) dan interleukin-10, dan secara langsung menghambat limfosit T CD8+ hepatotoksik melalui PD-L1. Setelah sel T ditekan, tumor hati terbentuk dan tumbuh pada tikus hepatitis kronis.
Selain itu, di antara 15 tikus yang kekurangan sel T sitotoksik antitumor, 27% tikus mengembangkan tumor hati yang besar dalam 6 bulan, dan tidak ada tikus dengan sel T sitotoksik yang memiliki tumor. Hampir tidak ada tumor pada tikus tanpa limfosit imunosupresif, menunjukkan tidak adanya sel IgA+, sehingga sel T sitotoksik dapat dilepaskan untuk melengkapi efek antitumor.
PD-L1 mempunyai efek menginduksi limfosit imunosupresif untuk menekan sel T sitotoksik, sehingga memperlihatkan kelemahan mekanisme kerja ini. Ketika para peneliti menggunakan obat-obatan atau rekayasa genetika untuk menghambat PD-L1, sel IgA+ dihilangkan dari hati. Sel T beracun yang diaktifkan kembali berperan dalam menghilangkan tumor. Hal ini memberikan dukungan teoritis untuk memblokir PD-L1 dengan obat penghambat PD-1 yang dapat menyebabkan regresi kanker hati. Anggota pertama dari golongan obat ini, nivolumab, baru-baru ini disetujui untuk pengobatan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut. Para peneliti sedang mempelajari bagaimana sel-sel IgA+ dikumpulkan ke dalam hati, dengan harapan menemukan cara untuk mengganggu akumulasi atau pembentukan sel-sel ini, dan memberikan ide-ide baru untuk pencegahan atau pengobatan dini kanker hati.
Nivolumab Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) telah disetujui oleh FDA AS pada bulan September tahun ini untuk pasien karsinoma hepatoseluler setelah pengobatan sorafenib, menjadi yang pertama dan satu-satunya yang disetujui FDA dalam indikasi obat kekebalan anti tumor ini.
Saat ini, inhibitor PD-1 termasuk Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab (Imfinzi) dari AstraZeneca, BeiGene BGB-A317, SHR-1210 dari Hengrui, dll. Uji klinis untuk pengobatan kanker hati sedang berlangsung.
