Június 2022: Egy nemrégiben publikált tanulmány eredményei szerint Stanford gyógyszer egereknél az a rákkezelés, amely a páciens saját genetikailag módosított immunsejtjeit használja fel a rákos sejtek megtámadására, biztonságosabb és hatékonyabb, ha szájon át szedhető gyógyszerrel be- és kikapcsolható.
Az első kezelés, amelyet manapság CAR-T sejtterápiaként emlegetnek, figyelemre méltó sikert mutatott a különböző vérrákok leküzdésében. Tekintettel azonban arra a tényre, hogy egyes betegek immunreakciót váltanak ki a módosított sejtekkel szemben, amelyek potenciálisan végzetesek lehetnek, a CAR-T terápiát általában csak azután tartják fenn, hogy más kezeléseket először megvizsgáltak.
Alacsonyabb sikert aratott olyan betegek kezelésében is, akiknek szilárd daganatai vannak, például az agy- és csontrák esetében. A kutatók úgy vélik, hogy ez annak a ténynek köszönhető, hogy a CAR-T sejtek túlzott mennyiségű jelet kapnak, ami miatt kimerülnek, mielőtt kiirthatnák a szilárd daganatokat. Ezenkívül a vérrákokkal ellentétben nehéz azonosítani a molekuláris célpontokat a szilárd daganatokon. Ezeknek a molekuláris célpontoknak csak a rákos sejteken kell jelen lenniük, a normál szöveteken nem, hogy hatékony kezelési lehetőségek legyenek.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Azokat a betegeket, akiknél fennáll a kockázata annak, hogy a genetikailag módosított sejtekkel szembeni nemkívánatos reakciót válthatnak ki, egy hibabiztos mechanizmus védi, amelyet annak a képességnek neveznek, hogy gyógyszeres kezelést alkalmaznak a sejtek aktivitási szintjének módosítására, miután azokat újra beadták a betegbe. A kutatók azt is felfedezték, hogy a módosított CAR-T sejtek lényegesen hatékonyabbak voltak a laboratóriumi egerekben előforduló szilárd rák elleni küzdelemben. Elméletük szerint ez azért lehet így, mert a sejtek rövid és ismétlődő pihenőidőket éltek át, miközben a napi gyógyszer metabolizálódott az állatok szervezetében.
Crystal Mackall, MD, az Ernest és Amelia Gallo család professzora, valamint a gyermekgyógyász és az orvostudomány professzora kijelentette, hogy kifejlesztettek egy „távirányítású” CAR-T terápiát, amely minden egyes betegre testreszabható. „Ezek a genetikailag módosított CAR-T-sejtek nemcsak biztonságosabbak, de erősebbek és sokoldalúbbak is, mint az eredetileg kifejlesztett CAR-T-sejtek. Ez egy elég high-tech rendszer mindent figyelembe véve.”
Mackall a tanulmány vezető szerzője, és április 27-én tették közzé online a Cell folyóiratban. A tanulmány elsődleges szerzője Louai Labanieh, aki végzős hallgató.
Labanieh szerint „meglepett, hogy az SNIP CAR-T sejtek milyen mértékben jobbak, mint a hagyományos CAR-T terápia.” „Az SNIP CAR-T sejtek teljesen meggyógyították a csont- és idegrendszeri szilárd daganatos egereket”, ellentétben a hagyományos CAR-T kezeléssel, amely teljes kudarcot vallott.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Az immunsejtek működésbe hozása
A CAR-T-sejtek T-sejteknek nevezett immunsejtek, amelyeket egy pácienstől gyűjtenek össze, és laboratóriumban genetikailag módosítottak, hogy felismerjék és megtámadják a rákos sejteket, amelyek felületén egy adott molekula található. Ezeket a sejteket ezután CAR-T-sejtek előállítására használják. A CAR-T sejteket ezután a betegek kezelésére lehet használni. Ezt követően az antigéneket visszajuttatják a betegbe a betegség leküzdése érdekében. Amikor a CAR-T sejt receptora a rákos sejten lévő célponthoz kötődik, láncreakciót indít el a CAR-T sejten belül, amely jelet küld a sejtnek, hogy megölje a rákos sejtet.
Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) 2017-ben első alkalommal engedélyezte a CAR-T sejtterápia alkalmazását gyermekek és fiatal felnőttek akut limfoblasztos leukémiájának kezelésére. Azóta olyan felnőtteknél is engedélyezték, akik a vérrák különféle formáiban szenvednek, mint például a mielóma multiplex és néhány különböző típusú limfóma. Jelenleg más molekulákat vagy egy helyett két molekuláris célpontot felismerő CAR-T sejteket tesztelnek a kutatók. A terápia eredeti formája a rákos sejtek felszínén lévő CD19 nevű molekulát célozza meg.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
Grazoprevir hiányában Labanieh és munkatársai kimutatták, hogy az SNIP CAR-T sejtek inaktívvá válnak laboratóriumi egerekben. Másrészt a proteáz gátlása és az SNIP CAR-T sejtek aktiválódni tudtak, amikor a grazoprevirt orálisan adták az egereknek. A CAR-T által kiváltott halálos toxicitás egérmodelljében az SNIP CAR-T sejtekkel kezelt egerek képesek voltak felépülni a grazoprevir-kezelés abbahagyása után. Ez bebizonyította, hogy a rendszer biztonságosabb alternatívát jelent a betegek számára, mint a hagyományos CAR-T terápia.
Labanieh szerint „a gyógyszerrel szabályozható CAR-T-sejtek létrehozására irányuló korábbi erőfeszítések olyan rendszereket eredményeztek, amelyek vagy nagyon finomak vagy szivárogtak”. Ez a legelső alkalom, hogy tevékenységüket ilyen specifikus mértékben tudtuk finomítani.
Ezenkívül Mackall kijelentette, hogy „amikor a teljes dózisú grazoprevirt tartalmazó SNIP CAR-T rendszer be van kapcsolva, akkor teljes erővel működik”. „És amint a grazoprevir elmúlt, nincs több kezelés. Ez rendkívül fontos a toxicitásban szenvedő betegek számára. Képesek vagyunk megállítani a sejtek szaporodását, amivel időt nyerhet a beteg, hogy jobban legyen. A többi biztonsági kapcsoló többsége a CAR-T cellák teljes eltávolítására vagy végleges kikapcsolására szolgál. Lehetséges, hogy a beteg túljut a kezelésen, de nem gyógyul meg a rákjából.
Szilárd daganatok kezelése
Amikor a kutatók tesztelték az SNIP CAR-T sejtek azon képességét, hogy képesek-e leküzdeni a szilárd rákot egerekben, azt találták, hogy sokkal hatékonyabbak, mint a hagyományos CAR-T terápia. A kutatók sok esetben meg tudták gyógyítani azokat az egereket, amelyekben a medulloblasztómaként ismert agyrák vagy az osteosarcoma néven ismert csontrák volt.
Váratlanul azt is felfedezték, hogy a grazoprevir dózisának módosítása megkülönböztetőbbé tette a CAR-T-sejteket, pusztító aktivitásukat olyan rákos sejtek felé irányítva, amelyekben magas a célmolekula, miközben megkímélték a normál szöveteket ugyanazon molekula alacsonyabb szintjével. Ez fontos felfedezés volt, mert megmagyarázza, hogy a CAR-T sejtek hogyan tudtak különbséget tenni a rákos sejtek és a normál szövetek között. A kutatók szerint a CAR-T-sejtek azon képessége, hogy felismerjék az egészséges sejteken is jelen lévő célmolekulákat, jelentősen javíthatja az emberi szolid daganatok elleni küzdelem képességét.
Mackall ezt a lehetőséget „igazán vonzó lehetőségként” jellemezte. „Ha képesek vagyunk csökkenteni az SNIP CAR-T sejtek aktivitását pusztán a grazoprevir adagjának módosításával, akkor nagyon pontosan személyre szabhatjuk a terápiát minden egyes beteg számára. Ez vagy megakadályozza a toxicitást, vagy arra készteti a CAR-T sejteket, hogy elpusztítsák a rákos sejteket, nem pedig a normál szöveteket. Hiszünk abban, hogy ez a rákkezelés a következő generációhoz tartozik, és forradalmasítja a CAR-T sejtterületet.
További stanfordi szerzők közé tartozik Robbie Majzner, MD, a gyermekgyógyász adjunktusa; Dorota Klysz és Sean Yamada-Hunter, PhD posztdoktori tudósok; vezető kutató, Elena Sotillo, PhD; élettudományi kutatók Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath és Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
A tanulmány kapcsán Labanieh, Mackall, Majzner és Lin egy szabadalom társfeltalálójaként szerepel. Mackall egyike annak a három cégnek a társalapítóinak, amelyek jelenleg a CAR-T alapú terápiák fejlesztésén dolgoznak. Ezek a cégek a Lyell Immunopharma, a Syncopation Life Sciences és a Link Cell Therapies. Labanieh a Syncopation Life Sciences tanácsadója, amellett, hogy a társaság társalapítója. Labanieh, Majzner, Sotillo és Weber mind a Lyell Immunopharma tanácsadói, valamint a vállalat részvényesei.
Információért kattintson itt.
