2022 lipnja: Prema nalazima studije koju je nedavno objavio Stanford medicine kod miševa, liječenje raka koje koristi pacijentove vlastite genetski modificirane imunološke stanice za napad na stanice raka je sigurnije i učinkovitije kada se može uključiti i isključiti oralnim lijekovima.
Prvi tretman, koji se sada obično naziva terapija CAR-T stanicama, pokazao je izvanredan uspjeh u borbi protiv raznih vrsta raka krvi. Međutim, zbog činjenice da neki pacijenti imaju imunološku reakciju na projektirane stanice koja je potencijalno fatalna, CAR-T terapija je obično rezervirana za upotrebu tek nakon što se prvo ispitaju drugi načini liječenja.
Također je imao nižu stopu uspjeha u liječenju pacijenata koji imaju čvrste tumore, poput onih pronađenih kod raka mozga i kostiju. Istraživači vjeruju da je to zbog činjenice da su CAR-T stanice osjetljive na primanje prekomjerne količine signala, što ih uzrokuje iscrpljenost prije nego što mogu iskorijeniti solidne tumore. Osim toga, za razliku od raka krvi, teško je identificirati molekularne mete na solidnim tumorima. Ove molekularne mete moraju biti prisutne samo na stanicama raka, a ne na normalnom tkivu kako bi bile učinkovite mogućnosti liječenja.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Oni pacijenti kod kojih postoji rizik od nuspojave na genetski modificirane stanice zaštićeni su mehanizmom sigurnosti koji se zove mogućnost korištenja lijekova za modulaciju razine aktivnosti stanica nakon što su ponovno unesene u pacijenta. Istraživači su također otkrili da su modificirane CAR-T stanice znatno učinkovitije u borbi protiv solidnih karcinoma kod laboratorijskih miševa. Oni teoretiziraju da bi to mogao biti slučaj jer su stanice imale kratka i opetovana razdoblja odmora dok se dnevni lijek metabolizirao u tijelima životinja.
Crystal Mackall, MD, profesorica obitelji Ernest i Amelia Gallo, kao i profesorica pedijatrije i medicine, izjavila je da su razvili "daljinski upravljanu" CAR-T terapiju koja se može prilagoditi svakom pojedinom pacijentu. “Ove genetski modificirane CAR-T stanice ne samo da su sigurnije, nego su i moćnije i svestranije od CAR-T stanica koje su izvorno razvijene. To je prilično visokotehnološki sustav kad se sve uzme u obzir.”
Mackall je stariji autor studije, a objavljena je online 27. travnja u časopisu Cell. Glavni autor studije je Louai Labanieh, koji je diplomirani student.
Prema Labaniehu, "iznenadio me stupanj do kojeg su SNIP CAR-T stanice bile bolje od konvencionalne CAR-T terapije." “SNIP CAR-T stanice potpuno su izliječile miševe sa solidnim tumorima u kostima i živčanom sustavu,” za razliku od konvencionalnog CAR-T tretmana koji je bio potpuni promašaj.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Stavljanje imunoloških stanica na rad
CAR-T stanice su imunološke stanice zvane T stanice koje se prikupljaju od pacijenta i genetski modificiraju u laboratoriju da prepoznaju i napadaju stanice raka s specifičnom molekulom na njihovoj površini. Te se stanice zatim koriste za stvaranje CAR-T stanica. CAR-T stanice se tada mogu koristiti za liječenje pacijenata. Nakon toga, antigeni se ponovno uvode u pacijenta kako bi se borili protiv bolesti. Kada se receptor na CAR-T stanici veže za cilj na stanici raka, on pokreće lančanu reakciju unutar CAR-T stanice koja šalje signal stanici da ubije stanicu raka.
Uprava za hranu i lijekove (FDA) izdala je početno odobrenje za upotrebu terapije CAR-T stanicama 2017. za liječenje akutne limfoblastične leukemije kod djece i mladih odraslih osoba. Od tada je također odobren za upotrebu kod odraslih koji boluju od niza drugih oblika raka krvi, kao što su multipli mijelom i nekoliko različitih vrsta limfoma. CAR-T stanice koje prepoznaju druge molekule ili dvije molekularne mete umjesto jedne trenutno testiraju istraživači. Izvorni oblik terapije cilja na molekulu na površini stanica raka nazvanu CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
U nedostatku grazoprevira, Labanieh i njegovi kolege pokazali su da SNIP CAR-T stanice postaju neaktivne kod laboratorijskih miševa. S druge strane, proteaza se mogla inhibirati i SNIP CAR-T stanice su se mogle aktivirati kada je grazoprevir primijenjen miševima oralno. U mišjem modelu CAR-T-inducirane smrtonosne toksičnosti, miševi koji su bili tretirani SNIP CAR-T stanicama uspjeli su se oporaviti nakon prekida liječenja grazoprevirom. Ovo je pokazalo da sustav ima potencijal djelovati kao sigurnija alternativa za pacijente od konvencionalne CAR-T terapije.
Prema Labaniehu, "prijašnji napori da se stvore CAR-T stanice koje se mogu regulirati lijekovima dali su sustave koji su ili vrlo izbirljivi ili propusni." Ovo je prvi put da smo uspjeli fino podesiti njihovu aktivnost do tako specifičnog stupnja.
Osim toga, Mackall je izjavio da "kada je SNIP CAR-T sustav s punom dozom grazoprevira uključen, on je na punoj snazi." “A kada grazoprevir nestane, više nema liječenja. Ovo je izuzetno važno za pacijente koji pate od toksičnosti. Imamo mogućnost zaustaviti reprodukciju stanica, čime bismo pacijentu kupili neko vrijeme da ozdravi. Većina drugih sigurnosnih prekidača namijenjena je potpunom uklanjanju CAR-T ćelija ili njihovom trajnom isključivanju. Moguće je da će pacijent izdržati liječenje, ali neće biti izliječen od raka.
Liječenje solidnih tumora
Kada su istraživači testirali sposobnost SNIP CAR-T stanica u borbi protiv solidnih karcinoma kod miševa, otkrili su da su mnogo učinkovitije od konvencionalne CAR-T terapije. U mnogim slučajevima, istraživači su uspjeli izliječiti miševe koji su imali rak mozga poznat kao meduloblastom ili rak kostiju poznat kao osteosarkom.
Neočekivano, također su otkrili da prilagođavanje doze grazoprevira čini CAR-T stanice diskriminirajućim, usmjeravajući njihovu aktivnost ubijanja prema stanicama raka s visokim razinama ciljne molekule, dok štedi normalno tkivo s nižim razinama iste molekule. Ovo je bilo važno otkriće jer objašnjava kako su CAR-T stanice mogle razlikovati stanice raka od normalnog tkiva. Prema istraživačima, sposobnost inženjeringa CAR-T stanica da prepoznaju ciljne molekule koje su također prisutne na zdravim stanicama ima potencijal značajno poboljšati nečiju sposobnost borbe protiv ljudskih solidnih tumora.
Mackall je ovu mogućnost opisao kao "stvarno privlačnu mogućnost". “Ako uspijemo smanjiti aktivnost SNIP CAR-T stanica jednostavnim prilagođavanjem doze grazoprevira, tada ćemo moći vrlo precizno individualizirati terapiju za svakog pacijenta. To će ili spriječiti toksičnost ili potaknuti CAR-T stanice da ubijaju stanice raka umjesto normalnog tkiva. Vjerujemo da je ovaj tretman za rak sljedeće generacije i da će revolucionirati polje CAR-T stanica.
Drugi autori sa Stanforda uključuju Robbieja Majznera, dr. med., docenta pedijatrije; postdoktorandi Dorota Klysz i dr. Sean Yamada-Hunter; viša znanstvenica po imenu Elena Sotillo, PhD; istraživači znanosti o životu Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath i Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
U vezi sa studijom, Labanieh, Mackall, Majzner i Lin navedeni su kao suizumitelji na patentu. Mackall je jedan od suosnivača triju tvrtki koje trenutno rade na razvoju terapija baziranih na CAR-T. Te tvrtke su Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences i Link Cell Therapies. Labanieh je konzultant za Syncopation Life Sciences uz to što je suosnivač tvrtke. Labanieh, Majzner, Sotillo i Weber svi su konzultanti za Lyell Immunopharma kao i dioničari tvrtke.
Za informacije kliknite ovdje.
