Imunoterapija koristi lijekove koji pomažu vlastitom imunološkom sustavu da bolje prepozna i uništi stanice raka. Imunoterapija se može koristiti za liječenje bolesnika s uznapredovalim kolorektalnim rakom.
Inhibitor imunološke kontrolne točke
Važan dio imunološkog sustava je njegova sposobnost da se zaštiti od napada normalnih tjelesnih stanica. Za to koristi proteine "kontrolne točke" na imunološkim stanicama, koji djeluju poput prekidača koje treba uključiti (ili isključiti) da bi se pokrenuo imunološki odgovor.
Stanice raka ponekad koriste ove kontrolne točke kako bi spriječile imunološki sustav da ih napadne. Međutim, lijekovi usmjereni na ove kontrolne točke imaju velike izglede kao metode liječenja raka.
Drugs called checkpoint inhibitors can be used in people whose Rak debelog crijeva cells have tested positive for specific genetic changes, such as high levels of microsatellite instability (MSI-H), or one of the types of mismatch repair (MMR) Genetic changes.
Ovi lijekovi se koriste kod ljudi čiji rak još uvijek raste nakon kemoterapije. Također se mogu koristiti za liječenje ljudi čiji se rak ne može ukloniti kirurški, recidivira nakon liječenja (relaps) ili se proširio na druge dijelove tijela (metastaze).
Odobren imunoterapija droge
PD-1 inhibitor odobren
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) i nivolumab (Nivolumab, Opdivo) lijekovi su koji ciljano djeluju na PD-1, protein na stanicama imunološkog sustava koji se nazivaju T stanice i koji obično pomaže spriječiti te stanice da napadnu druge stanice u tijelu. Blokiranjem PD-1 ti lijekovi mogu pojačati imunološki odgovor na stanice raka.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumor patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je 2. kolovoza 2017. nivolumab (Navumab, Opdivo) za liječenje fluorouracila, oksaliplatina i irinotekana. Mikrosatelit s visoko nestabilnim (MSI-H) liječenjem metastatskog karcinoma debelog crijeva kod odraslih ili djece (≥12 godina) ili nedostataka popravljanja neusklađenosti (dMMR).
Odobren inhibitor CTLA-4
Ipilimumab (Yervoy) je još jedan lijek koji može pojačati imunološki odgovor. Ne može se koristiti sam. Potrebno ga je kombinirati s nivolumabom koji blokira CTLA-4, što je još jedan protein na T stanicama.
Uspješan slučaj MSI-High (MSI-High) mCRC zajednička je upotreba nivolumaba i ipilimumaba, što je procijenjeno u fazi II CheckMate142 studije. Kombinirana terapija pokazala je ORR (objektivna stopa odgovora) od 49%, a 5 od 119 bolesnika imalo je CR (potpuni odgovor) i 53 PR (djelomični odgovor). Većina bolesnika (n = 82) prethodno je primala fluorouracil, oksaliplatin i irinotekan. U ovih je bolesnika ORR bio 46%, 3 CR i 35 PR.
Prema podacima CheckMate-142, FDA je odobrila kombinaciju (Nivolumab + Ipilimumab) za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika starijih od 12 godina, uključujući mCRC bolesnike s MSI-H ili pogreškama u popravljanju neusklađenosti (dMMR). Ti su pacijenti napredovali nakon liječenja fluorouracilom, oksaliplatinom i irinotekanom.
Tumačenje primjene MSI / dMMR u kolorektalnoj terapiji
MSI se odnosi na gubitak gena za popravak neusklađenosti uzrokovan metilacijom DNA ili mutacijama gena, što rezultira promjenama u duljini ponavljanja mikrosatelitskih sekvenci. Studija je pokazala da je MSI-H važan biomarker za tumore pogodne za imunoterapiju.
MSI je mikrosatelitska nestabilnost, MMR (popravak neusklađenosti) odnosi se na funkciju popravljanja neslaganja gena. Gen za popravak neusklađenosti čovjeka (gen MMR) može izraziti odgovarajući protein za popravak neusklađenosti nakon transkripcije i translacije. Ako gubitak ekspresije bilo kojeg MMR proteina može uzrokovati nedostatke u funkciji popravljanja neusaglašenosti stanice, osnovna neusklađenost u procesu replikacije DNA Gubitak funkcije popravka dovodi do nakupljanja, što dovodi do pojave mikrosatelitske nestabilnosti (MSI). Oko 15% karcinoma debelog crijeva uzrokovano je MSI putem.
PCR se može koristiti za otkrivanje duljine mikrosatelitnih mjesta (mikrosateliti su tandem ponavljanja kratkih sekvenci DNK u genomu eukariota) u DNK tumorske stanice, a zatim se može usporediti s odgovarajućom DNK normalne stanice. Popularizacijom i primjenom NGS (Second Generation Sequencing), osim tradicionalne imunohistokemije i PCR detekcije, mikrosatelitski status moguće je detektirati i na NGS platformi. Da biste razumjeli mjerodavne NGS ustanove za genetsko testiranje u zemlji i inozemstvu, obratite se na 400-626-9916.
Uz to, uzorci tumora (uključujući kirurške i ubodne uzorke) također se mogu koristiti za imunohistokemijsku detekciju četiri neusklađena gena, uključujući: MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2. Sve dok nedostaje bilo koji od ova četiri proteina, tumor pripada dMMR, što je nedostatak funkcije popravljanja neusklađenosti. Ako su sva četiri proteina pozitivno eksprimirana i tumor je pMMR, funkcija popravljanja neusklađenosti je dovršena.
Genetsko ispitivanje MSI analiza izvještaja
Sljedeća slika prikazuje pacijenta iz Globalne onkološke mreže za kojeg je utvrđeno da ima MSI-H nakon MSI testiranja od strane domaće tvrtke za genetsko ispitivanje (400-626-9916). Ovaj je pacijent vrlo sretan i pogodan za imunoterapiju.
Još je jednog pacijenta u Globalnoj mreži onkologa pozitivno testirao američki Keruis Gene (400-626-9916), a sva četiri proteina bila su pozitivna (pozitivna), što znači da je pacijent imao pMMR i nije bio pogodan za gore odobrenu imunoterapiju .
Tumačenje konačnih rezultata ispitivanja može se podijeliti na MSS (mikrosatelitska stabilnost), MSI-L (mikrosatelitska mala nestabilnost) i MSI-H (mikrosatelitska velika nestabilnost). Općenito, dMMR je ekvivalentan MSI-H, a pMMR je ekvivalentan MSS i MSI-L.
Mjere opreza pri uporabi PD-1 inhibitora
- Ti se lijekovi daju u obliku intravenskih (IV) infuzija svaka 2 ili 3 tjedna.
- Nuspojave ovih lijekova uključuju umor, kašalj, mučninu, svrbež, osip, gubitak apetita, zatvor, bolove u zglobovima i proljev.
- Ostale ozbiljnije nuspojave javljaju se rjeđe. Povremeno imunološki sustav može napasti druge dijelove, što može uzrokovati ozbiljne ili po život opasne probleme u plućima, crijevima, jetri, žlijezdama, bubrezima ili drugim organima koji proizvode hormone.
- Tijekom infuzije potrebno je u stvarnom vremenu pratiti tjelesno stanje pacijenta.
Mjere opreza za liječenje Ipilimumabom
- Ovaj se lijek koristi s nivolumabom (Opdivo) za liječenje raka debelog crijeva, ali se ne može koristiti sam. Primjenjuje se intravenskom (IV) infuzijom, obično svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa liječenja.
- Najčešće nuspojave ovog lijeka uključuju umor, proljev, osip i svrbež.
- Čini se da su pri upotrebi ovog lijeka ozbiljnije nuspojave češće od primjene inhibitora PD-1. Poput PD-1 inhibitora, ovaj lijek može uzrokovati da imunološki sustav napada druge dijelove tijela, što može uzrokovati ozbiljne probleme s crijevima, jetrom, žlijezdama koje proizvode hormone, živcima, kožom, očima ili drugim organima. U nekih ljudi ove nuspojave mogu biti opasne po život.
- Tijekom infuzije potrebno je u stvarnom vremenu pratiti tjelesno stanje pacijenta.
Kako odabrati lijekove za imunoterapiju kod raka debelog crijeva?
Američki stručnjak za rak debelog crijeva, dr. Chiorean rekao je: „Pembrolizumab ili nivolumab poželjniji su za pacijente s MSI-H. Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (inhibitor CTLA-4) rijetko se koristi. Mislim da je razlika i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
