Rak debelog crijeva jedan je od najčešćih malignih tumora. U Kini je incidencija kolorektalnog karcinoma na 4. odnosno 3. mjestu među muškarcima i ženama. Ulaskom u stanje uznapredovale bolesti, strategija liječenja ovih pacijenata je sveobuhvatno liječenje temeljeno na kemoterapiji. U usporedbi s najboljim suportivnim liječenjem, može značajno produljiti razdoblje preživljavanja i poboljšati kvalitetu života. U posljednje dvije godine, s produbljivanjem istraživanja molekularnog ciljanja raka, učinkovitost ciljanih lijekova je sve bolja i bolja, a nuspojave su male, tako da kliničari i pacijenti imaju više mogućnosti liječenja. Pogledajmo kolorektalni Koje su trenutne mogućnosti liječenja raka?
Plan liječenja karcinoma debelog crijeva
(1) Preporučuje se detektirati status gena tumora K-ras, N-ras i BRAF prije liječenja, a EGFR se ne preporučuje kao rutinska stavka ispitivanja.
(2) Kombinirana kemoterapija trebala bi se koristiti kao prva i druga linija liječenja za bolesnike s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji mogu tolerirati kemoterapiju. Preporučuju se sljedeći režimi kemoterapije: FOLFOX ili FOLFIRI, ili u kombinaciji s cetuksimabom (preporučuje se za bolesnike s divljim tipom gena K-ras, N-ras, BRAF), CapeOx, FOLFOX ili FOLFIRI, ili u kombinaciji s bevacizumabom.
(3) Bolesnicima s više od treće linije kemoterapije preporučuje se isprobati ciljane lijekove ili sudjelovati u kliničkim ispitivanjima. Za bolesnike koji ne koriste ciljane lijekove u terapiji prve i druge linije, može se razmotriti i irinotekan u kombinaciji s ciljanom terapijom lijekovima.
(4) Regofinil ili klinička ispitivanja preporučuju se za pacijente koji nisu uspjeli u liječenju treće linije i iznad standardnog sustava. Za pacijente koji ne koriste ciljane lijekove u liječenju prve i druge linije, irinotekan u kombinaciji s cetuksimabom (preporuča se za K-ras, N-ras, BRAF gene divljeg tipa).
(5) Za pacijente koji ne podnose kombiniranu kemoterapiju, preporučuje se shema fluorouracil + kalcijev folinat ili pojedinačni lijek kapecitabin ili kombinirani lijekovi. Pacijenti s uznapredovalim karcinomom debelog crijeva koji nisu pogodni za režim fluorouracil + kalcij leukovorin mogu razmotriti liječenje raltreksonom s jednim lijekom.
(6) Pacijenti čija je bolest stabilna nakon 4 do 6 mjeseci palijativnog liječenja, ali još uvijek nemaju šanse za resekciju R0, mogu razmotriti ulazak u tretman održavanja (kao što je primjena manje toksičnog fluorouracila + kalcijevog leukovorina ili kombiniranog ciljanog liječenja kapecitabinom, ili obustaviti liječenje sistemskim sustavom) kako bi se smanjila toksičnost kombinirane kemoterapije.
(7) Za pacijente s mutacijom gena BRAF V600E, ako je opće stanje bolje, može se razmotriti FOLFOXIRI ili terapija prve linije u kombinaciji s bevacizumabom.
(8) Ako je opće stanje ili funkcija organa vrlo loše u naprednih bolesnika, preporučuje se najbolje podržavajuće liječenje.
(9) Ako su metastaze ograničene na jetru i / ili pluća, obratite se načelima liječenja metastaza u jetri i metastazama u plućima.
(10) Za bolesnike s lokalnim recidivom kolorektalnog karcinoma preporučuje se multidisciplinarna procjena kako bi se utvrdilo imaju li mogućnost ponovne resekcije ili radioterapije. Ako je prikladan samo za kemoterapiju, usvajaju se gore navedena načela liječenja lijekovima za uznapredovale pacijente.
Izbor kemoterapije za pacijente s kolorektalnim karcinomom
Kemoterapijski lijekovi koji se trenutno koriste za liječenje uznapredovalog karcinoma debelog crijeva uključuju: fluorouracil (uključujući oralni
Kapecitabin), oksaliplatin i irinotekan.
jedan
Indukcijska terapija
1. Plan s tri lijeka
FOLFOXIRI [23]: irinotekan 165 mg / m2, intravenska infuzija, d1; oksaliplatin 85 mg / m2, intravenska infuzija, d1; LV 400 mg / m2, intravenska infuzija, d1; 5-FU 1 600 mg / (m2 · d) × 2 d kontinuirana intravenska infuzija (ukupno 3 200 mg / m2, infuzija 48 sati), počevši od prvog dana. Ponavljajte svaka 2 tjedna.
2. Dvostruki režim lijeka
(1) Programi temeljeni na oksaliplatinu, kao što su FOLFOX i CapeOx, vide adjuvantno liječenje raka debelog crijeva.
(2) Režim na osnovi irinotekana: FOLFIRI: irinotekan 180 mg / m2, intravenska infuzija tijekom 2 sata, d1; LV 400 mg / m2, intravenska infuzija tijekom 2 sata, d1; 5-FU 400 mg / m2, intravenska bolus injekcija, d1, zatim 2 400 mg / m2, kontinuirana intravenska infuzija tijekom 46 do 48 sati. Ponavljajte svaka 2 tjedna.
3. Režim pojedinačnog lijeka
Ako pacijent ne može tolerirati jako početno liječenje, infuziju 5-FU / LV ili kapecitabina (za detalje pogledajte pomoćnu terapiju) ili irinotekan s jednim lijekom (125 mg / m2 irinotekana, intravenska infuzija 30 ~ 90 minuta, d1, d8, ponovljena svaka 3 tjedna; ili irinotekan 300-350 mg / m2, intravenska infuzija 30-90 minuta, d1, ponavlja se svaka 3 tjedna). Ili irinotekan 180 mg / m2, intravenska infuzija tijekom 2 sata, d1, ponavlja se svaka 2 tjedna.
Nakon gore navedenog liječenja, ako se opće stanje bolesnika nije popravilo, treba pružiti najbolje podržavajuće liječenje.
Dva
Liječenje održavanja
Pokus OPTIMOX1 pokazao je da kod pacijenata s metastatskim karcinomom debelog crijeva koji primaju FOLFOX kao prvu liniju liječenja, povremena primjena strategije oksaliplatina "zaustavi i kreni" može smanjiti neurotoksičnost, ali ne utječe na preživljavanje [26]. Stoga se nakon 3 do 6 mjeseci kombinirane kemoterapije s dvostrukim lijekovima, poput bolesti CR / PR / SD, oksaliplatina ili irinotekana s većim nuspojavama može prekinuti, a drugi tretmani održavanja lijekova u režimu nastavljaju se. Dok tumor ne napreduje, preživljavanje bez progresije bolesti može se produžiti, ali ukupna korist od preživljavanja nije očita.
Tri
Druga, treća i sljedeće mogućnosti kemoterapije
Izbor kemoterapije druge linije ovisi o planu liječenja prve linije. Programi na bazi oksaliplatina i irinotekana mogu biti prva i druga linija. Ovisno o tjelesnom stanju pacijenta, odaberite jedan lijek ili kombinirani plan liječenja.
Pacijentima s više od treće linije kemoterapije preporučuje se isprobavanje ciljanih lijekova ili sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima. Za pacijente koji ne koriste ciljane lijekove u terapiji prve i druge linije, irinotekan u kombinaciji s ciljanom terapijom lijekovima također se može uzeti u obzir.
Ciljano liječenje raka debelog crijeva
Popis do sada odobrenih lijekova za ciljanu i imunoterapiju raka debelog crijeva u zemlji i inozemstvu.
1. Bevacizumab
Uobičajeni naziv: An Wei Ting
Engleski naziv: Avastin
Naziv molekularne strukture: Bevacizumab
Glavne indikacije: kolorektalni karcinom
Porijeklo: Roche
Bevacizumab (Avastin®) je rekombinantno humanizirano monoklonsko antitijelo. FDA ga je odobrila 26. veljače 2004. godine i bio je prvi lijek odobren u Sjedinjenim Državama za suzbijanje angiogeneze tumora.
Učinkovitost bevacizumaba kao pojedinačnog sredstva niska je i općenito se preporučuje uporaba u kombinaciji s kemoterapijom.
Kombinirani režim kemoterapije: IFL, FOLFIRI, FOLFOX i CapeOX; korištene doze: 5 mg / kg (2-tjedni režim) i 7.5 mg / kg (3-tjedni režim).
Kombinacija IFL i bevacizumaba u liječenju uznapredovalog karcinoma debelog crijeva povećala je OS s 15.6 mjeseci na 20.3 mjeseca (studija AVF2107).
Bevacizumab u kombinaciji s FOLFIRI režimom kao prva linija liječenja, učinkovita stopa bila je 58.7%, PFS je bio 10.3 mjeseca (FIRE3 studija).
Bevacizumab u kombinaciji s FOLFOX-om ili FOLFIRI-om kao liječenje prve linije, PFS je dosegnuo 11.3 mjeseca, OS dosegao 31.2 mjeseca (studija CALGB80405).
2. Cetuksimab
Uobičajeni naziv: Erbitux
Engleski naziv: CETUXIMAB RJEŠENJE ZA INFUZIJU
Naziv molekularne strukture: Cetuximab
Glavne indikacije: kolorektalni karcinom
Mjesto podrijetla: Merkelion, Njemačka
Prije liječenja cetuksimabom, RAS gen mora se testirati prije nego što svi bolesnici divljeg tipa mogu koristiti cetuksimab. Učinkovita stopa cetuksimaba iznosi samo oko 20%, a obično se preporučuje uporaba u kombinaciji s kemoterapijom.
FOLFIRI i FOLFOX; doziranje: 400mg / m2 250mg / m2 tjedno nakon prve doze.
U bolesnika divljeg tipa RAS, cetuksimab u kombinaciji s režimom FOLFIRI ili režimom FOLFOX donosi značajno dulje PFS i OS od same kemoterapije.
3. Regafini
Uobičajeni naziv: Baivango
Engleski naziv: regorafenib
Naziv molekularne strukture: Regefenib
Glavne indikacije: metastatski kolorektalni karcinom
Mjesto podrijetla: Bayer Corporation
Primjenjivi ljudi: U rujnu 2012. FDA je odobrila Regefini za liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva. U svibnju 2017. godine, kineska CFDA odobrila je i regorafenib za liječenje fluorouracila, oksaliplatina i kemoterapije na bazi irinotekana i anti-VEGF terapije 1. Anti-EGFR terapija (RAS divljeg tipa) pacijenti s metastatskim karcinomom debelog crijeva (mCRC).
4. Panitumumab (panitumumab)
Uobičajeni naziv: Viktibi
Engleski naziv: Erbitux cetuximab
Naziv molekularne strukture: panitumumab
Glavne indikacije: metastatski kolorektalni karcinom
Mjesto podrijetla: Američki Amgen
Lijekovi za liječenje raka debelog crijeva Vectibix (panitumumab) i panitumumab prva su potpuno humanizirana monoklonska protutijela koja ciljaju na receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). U srpnju 2005. panitumumab je dobio brzo odobrenje FDA. Krajem 2005. Amgen i njegov partner Abgenix zajednički su FDA-i podnijeli zahtjev za licencu za ovaj proizvod za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma nakon neuspjeha kemoterapije.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Engleski naziv: Zaltrap (ziv-aflibercept za otopinu za infuziju)
Naziv molekularne strukture: Abecip
Glavne indikacije: metastatski kolorektalni karcinom
Porijeklo: Sanofi
Američka FDA odobrila je Abecip za liječenje uznapredovalog kolorektalnog karcinoma 2012. Riječ je o himernom proteinskom lijeku koji ograničava opskrbu tumorskim hranjivim sastojcima inhibirajući ljudski vaskularni endotelni faktor rasta VEGF, čime inhibira proliferaciju tumora.
Aflibercept se veže za cirkulirajući VEGF u tijelu i djeluje poput "VEGF zamke". Stoga inhibiraju aktivnost vaskularnih endotelnih faktora rasta podtipova VEGF-A i VEGF-B, odnosno faktora rasta posteljice (PGF), odnosno inhibiraju rast novih krvnih žila u korionskim cistama ili tumorima. Može se reći da je svrha Aflibercepta "izgladniti" tumorsko tkivo.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Engleski naziv: ramucirumab
Naziv molekularne strukture: Remolumumab
Glavne indikacije: kolorektalni karcinom
Porijeklo: Eli Lilly i tvrtka
Cyramzu je 2014. odobrila američka FDA za liječenje raka želuca, kolorektalnog karcinoma i raka pluća nemalih stanica.
Kako se tumorsko tkivo povećava, podvrgnut će se procesu angiogeneze, odnosno stvaranju novih krvnih žila oko tumorskog tkiva za transport hranjivih sastojaka do tumorskih stanica. Stoga inhibiranje ovog procesa može inhibirati proliferaciju većine tumora.
Cyramza je lijek s monoklonskim antitijelima, koji uglavnom inhibira stvaranje novih krvnih žila oko tumora i inhibira opskrbu tumora hranjivim tvarima vezanjem na vaskularni receptor za endotelni faktor rasta (VEGFR2), čime inhibira proliferaciju tumora.
7. Frukvintinib
Naziv proizvoda: Aiyoute
Primjenjivi simptomi: Odobreno u Kini 5. rujna za liječenje prethodne kemoterapije na bazi fluorouracila, oksaliplatina i irinotekana, kao i prethodno ili neprikladno liječenje antivaskularnim endotelnim čimbenikom rasta (VEGF) 1. Pacijenti s metastatskim CRC-om liječeni anti- receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR) (divlji tip RAS).
7.opdivo
Engleski naziv: nivolumab
Naziv molekularne strukture: nivolumab
Glavne indikacije: kolorektalni karcinom
Mjesto podrijetla: Bristol-Myers Squibb
Ono i Bristol Myers Squibb (BMS) zajedničko istraživanje i razvoj, u srpnju 2014. odobrila Japanska agencija za farmaceutske i medicinske uređaje (PMDA), prosinac 2014. odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) Odobreno, odobreno od strane Europske agencije za lijekove ( EMA) u lipnju 2015., odobrila ga je Kineska agencija za hranu i lijekove (CFDA) za stavljanje u promet u lipnju 2018., a prodaju ga Ono Pharmaceuticals u Japanu, Bristol-Myers Squibb u Sjedinjenim Državama, prodaje se u Europi i Kini pod robnom markom naziv Odivo®.
Najnoviji napredak u liječenju kolorektalnog karcinoma
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 je oralni kemoterapijski lijek sastavljen od antitumorskog nukleozidnog analoga FTD (trifluorotimidin, trifluridin) i inhibitora timidin fosforilaze TPI.
MPFS skupine TT-B liječene TAS102 + bevacizumabom bio je 9.2 mjeseca, što je bilo značajno više od 7.8 mjeseci tradicionalno liječene kapecitabine + bevacizumab CB skupine. Preživljavanje bez napredovanja. Očekuje se da će postati nova opcija liječenja prve linije za takve pacijente.
2) Koje su prednosti probojne terapije u kombinaciji s tri lijeka?
Kombinacija enkorafeniba, binimetiniba i cetuksimaba za bolesnike s BRAF mutacijom velika je promjena, jer su višestruka ispitivanja pokazala da je kombinacija BRAF inhibitora i MEK inhibitora kod vatrostalnih bolesnika. Može se vidjeti da brzina reakcije prelazi 30%, što je nečuveno od.
Nedavni podaci dostavljeni na Svjetskom kongresu karcinoma gastrointestinalnog trakta 2018. pokazuju da kombinacija tri lijeka ne samo da ima visoku stopu odgovora, već ima i duge PFS i OS. Zbog toga se razvijaju ispitivanja u terapiji prve linije. Zanimljivo je da ovaj triplet ne sadrži citotoksične ciljane lijekove. To pokazuje da može inteligentno identificirati molekule tumora i proizvesti značajne kliničke učinke bez stvaranja velike toksičnosti.
3) Kakav je napredak imunoterapije?
Za MSI-H tumore kombinacija nivolumaba i ipilimumaba ima priliku dobiti prvu liniju liječenja jer se podaci o djelotvornosti čine vrlo uvjerljivima.
Za mikrosatelitske stabilne tumore bismo li trebali kombinirati imunoterapiju sa standardnom kemoterapijom-FOLFOX / bevacizumabom u kombinaciji s nivolumabom.
