CAR T-Cell थेरेपी क्या है?
कार टी - सेल थेरेपी, जिसका पूरा नाम काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी-सेल इम्यूनोथेरेपी है। यह एक नए प्रकार की सेल थेरेपी है जिसका उपयोग कई वर्षों से किया जा रहा है, लेकिन हाल के वर्षों में इसमें केवल सुधार किया गया है और चिकित्सकीय रूप से इसका उपयोग किया गया है। अन्य इम्यूनोथेरेपी के समान, इसका मूल सिद्धांत कैंसर कोशिकाओं को साफ़ करने के लिए रोगी की अपनी प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उपयोग करना है, लेकिन अंतर यह है कि यह एक सेल थेरेपी है, दवा नहीं।
सीएआर टी-सेल थेरेपी की प्रक्रिया
1: कैंसर रोगियों से प्रतिरक्षा टी कोशिकाओं को अलग करें।
2: पहचान करने वाले काइमेरिक एंटीबॉडी को जोड़ने के लिए जेनेटिक इंजीनियरिंग तकनीक का उपयोग करना अर्बुद cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: इन विट्रो कल्चर में बड़ी संख्या में सीएआर-टी कोशिकाओं का विस्तार होता है। आम तौर पर, एक मरीज को अरबों या यहां तक कि दसियों अरब सीएआर-टी कोशिकाओं की आवश्यकता होती है (शरीर का आकार जितना बड़ा होगा, उतनी ही अधिक कोशिकाओं की आवश्यकता होगी)।
4: विस्तारित सीएआर-टी कोशिकाएं रोगी को लौटा दी जाती हैं।
5: कुछ दिनों पहले मरीजों की, विशेष रूप से शरीर की हिंसक प्रतिक्रियाओं की बारीकी से निगरानी करें (कारण बाद में वर्णित किया जाएगा), और काम पूरा कर लें।
सेल उत्पादन प्रक्रिया में सुधार
उत्पादन लागत को कम करने के लिए सार्वभौमिक सीएआर-टी कोशिकाओं का उत्पादन कैसे करना एक बड़ी चुनौती है। एक संभावित तरीका दाताओं से टी कोशिकाओं को प्राप्त करना है, कोशिकाओं के एचएलए जीन को बाहर निकालना है, और गैर-शास्त्रीय एचएलए अणुओं को व्यक्त करना है ताकि प्राकृतिक किलर सेल-मध्यस्थता सेल मान्यता और सेल लसीका को रोका जा सके, जिससे एक सार्वभौमिक टी सेल उत्पाद का उत्पादन किया जा सके। इसके अलावा, टी कोशिकाओं के गुणसूत्रों में सीएआर जीन को एकीकृत करना आवश्यक नहीं हो सकता है, क्योंकि आरएनए के साथ ट्रांसफ़ेक्ट किए गए सीएआर की क्षणिक अभिव्यक्ति भी पशु मॉडल में काम करती है। अतिरिक्त सुरक्षा के लिए, सीरम मुक्त मीडिया की सिफारिश की जाती है।
एफडीए ने हाल ही में सेल और जीन थेरेपी उत्पादों के लिए मसौदा दिशानिर्देश विकसित किए और प्रकाशित किए, जिनमें से एक को इन कोशिकाओं या जीन थेरेपी उत्पादों के गतिविधि संकेतक निर्धारित करने के लिए निर्माताओं की आवश्यकता होती है। आनुवंशिक रूप से संशोधित टी कोशिकाओं के लिए, कई कारक हैं जो गतिविधि से संबंधित हो सकते हैं, जिसमें जीन वाहक, संस्कृति की स्थिति, कार संरचना, सेल प्रकार, और सेल प्रकार का अनुपात शामिल है। वर्तमान में, गतिविधि का सबसे सरल संकेतक सीएआर + कोशिकाओं की संख्या है। हालांकि, गतिविधि के लिए सटीक प्रकार की कोशिका समान रूप से महत्वपूर्ण हो सकती है। उदाहरण के लिए, केंद्रीय मेमोरी कोशिकाओं, सीडी 8 + कोशिकाओं का दीर्घकालिक अस्तित्व, गतिविधि का एक संकेतक हो सकता है। वर्तमान में अधिकांश शोधकर्ता परिधीय रक्त से प्राप्त टी कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित करते हैं। कुछ शोधकर्ताओं ने प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं को स्थानांतरित करने के लिए दूसरी पीढ़ी की कार का उपयोग किया है।
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हेमटोलॉजिकल विकृतियों के उपचार के लिए कार टी-सेल थेरेपी लाभ
पिछले पांच वर्षों में, सीएआर-टी की उत्कृष्ट प्रभावकारिता लगातार कुछ शोध संस्थानों की सुर्खियां बन गई है। क्योंकि रक्त कोशिका झिल्लियों पर कई ज्ञात प्रतिजन अभिव्यक्तियाँ हैं, और ल्यूकोसाइट्स और टी कोशिकाओं को स्वाभाविक रूप से रक्त अंगों (जैसे रक्त, अस्थि मज्जा, और लिम्फ नोड्स) प्राप्त करना अपेक्षाकृत आसान है, CAR-T कोशिकाओं का पहले इलाज के लिए उपयोग किया जाता है घातक ल्यूकेमिया। आश्चर्यचकित।
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
सीएआर-टी सेल गतिविधि की प्रमुख विशेषताओं को समझना महत्वपूर्ण है। सेल की सतह पर सीएआर की अभिव्यक्ति निस्संदेह महत्वपूर्ण है। दूसरा, प्रत्यारोपण के बाद रक्त में पर्याप्त सीएआर-टी कोशिकाओं का पता लगाया जाना चाहिए। पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन और फ्लो साइटोमेट्री द्वारा सीएआर-टी कोशिकाओं का पता लगाया जा सकता है। यह स्पष्ट नहीं है कि प्रभावी होने के लिए सीएआर-टी कोशिकाओं की न्यूनतम खुराक कितनी होनी चाहिए। यदि सीएआर-टी कोशिकाओं को विवो में प्रभावी ढंग से विस्तारित किया जा सकता है, तो सीएआर-टी कोशिकाओं की एक छोटी मात्रा अभी भी अच्छा प्रभाव पैदा कर सकती है। सीएआर-टी कोशिकाओं के उत्पादन की जटिलता को देखते हुए, कोशिकाओं की कम खुराक पर चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने में सक्षम होना बहुत आकर्षक है। इसमें कोई संदेह नहीं है कि आयातित कोशिकाओं को पर्याप्त समय तक जीवित रहना चाहिए। देखा गया है कि ट्यूमर सेल क्लीयरेंस के कैनेटीक्स के आधार पर, प्रत्यारोपित कोशिकाओं को कम से कम कई महीनों तक विवो में जीवित रहने की आवश्यकता होती है। दूसरी ओर, यदि सीएआर-टी कोशिकाओं का उपयोग केवल अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के लिए संक्रमणकालीन चिकित्सा के रूप में किया जाता है, तो उन्हें केवल कुछ हफ्तों तक चलने की आवश्यकता हो सकती है। यह साबित करने के लिए कोई यादृच्छिक नैदानिक अध्ययन नहीं है कि सीएआर-टी कोशिकाएं अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण को बदल सकती हैं। लेकिन कम से कम ऐसे मरीज जो बोन मैरो ट्रांसप्लांटेशन के लिए उपयुक्त नहीं हैं, वे सीएआर-टी सेल ट्रांसप्लांटेशन प्राप्त कर सकते हैं।
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic लसीकार्बुद and B cell hypoplasia. साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 लक्षित चिकित्सा and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
पूरक उपचार के रूप में आईए को ग्लाइसिनिन का इंजेक्शन दिया जा सकता है। लगातार बी-सेल हाइपोप्लासिया, यहां तक कि प्रतिस्थापन चिकित्सा के साथ भी, संक्रमण का खतरा बढ़ सकता है। शरीर में सीएआर-टी कोशिकाएं गायब होने के बाद बी कोशिकाएं ठीक हो सकती हैं, इसलिए मरीज़ फिर से सीएआर-टी कोशिकाएं प्राप्त कर सकते हैं। जैसे-जैसे अधिक मरीज सीएआर-टी सेल थेरेपी प्राप्त करते हैं, नैदानिक अनुसंधान को साइटोकिन नाकाबंदी, स्टेरॉयड और प्रतिरक्षा प्रोटीन अनुपूरण के इष्टतम समय और खुराक सहित विषाक्त प्रतिक्रियाओं और उनके प्रबंधन तरीकों के अध्ययन पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए।
सीएआर-टी कोशिकाओं की महत्वपूर्ण विषाक्तता के कारण, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं में आत्महत्या जीन को एकीकृत करने या जीन अभिव्यक्ति को बंद करने के लिए भी रणनीति का प्रयास किया है। हालाँकि, सभी CAR-T कोशिकाओं में सुसाइड जीन सिस्टम को एकीकृत करना अभी भी मुश्किल है, क्योंकि कई आत्मघाती जीन सिस्टम इम्युनोजेनिक हैं (उदाहरण के लिए, हर्पीज सिंप्लेक्स वायरस थाइमस किनासे को व्यक्त करता है) या आत्महत्या के लिए प्रेरित करने वाले prodrugs को तीव्रता से प्रशासित किया जाना चाहिए। इसके अलावा, टी-सेल होमिंग को केमोकाइन रिसेप्टर्स की क्षणिक अभिव्यक्ति से बदल दिया जा सकता है या केमोकाइन रिसेप्टर्स के फार्माकोलॉजिकल नाकाबंदी को प्रभावकारिता बढ़ाने और विषाक्तता को कम करने की रणनीति के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है।
सीएआर टी-सेल थेरेपी की रोमांचक संभावनाएं
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and माइकोसिस कवकनाशी), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
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