Cancer du poumon non à petites cellules et métastases cérébrales
Auparavant, les métastases cérébrales du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avaient un mauvais pronostic, avec une durée de survie médiane de 7 mois. Mais les mutations spécifiques à la tumeur ont déclenché une vague de thérapies ciblées pour ces métastases cérébrales et peuvent améliorer la durée de survie globale. Le réarrangement ALK peut être observé dans environ 2 à 7 % des cas de CPNPC, il est donc devenu une cible thérapeutique pour le CPNPC avancé. Les professeurs Zhang Isabella et Lu Bo des États-Unis ont récemment publié une revue connexe dans The Lancetonology, qui est maintenant présentée comme suit :
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumeur mécanisme.
Les inhibiteurs de l'ALK de deuxième génération ont un meilleur contrôle des lésions intracrâniennes, mais ils sont incohérents, ce qui nous oblige à explorer d'autres options de traitement. Cet article est une revue du rôle de l'ALK dans les métastases du SNC, la thérapie ciblée ALK des lésions intracrâniennes et la résistance aux traitements actuels.
Le rôle de la barrière hémato-encéphalique
La barrière hémato-encéphalique protège le cerveau de la pénétration de substances toxiques, mais empêche également le médicament systémique d'atteindre le parenchyme cérébral. Du point de vue du blocage, la barrière hémato-encéphalique a plusieurs caractéristiques: par exemple, la connexion étroite continue entre les cellules endothéliales et la structure de support complexe comprenant les péricytes et les astrocytes peut réguler la barrière hémato-encéphalique grâce à la perméabilité paracrine; haute résistance, environ 100 fois celle des capillaires périphériques, bloquant sélectivement certaines molécules polaires.
Une partie du traitement systémique qui traverse la barrière hémato-encéphalique est expulsée par les transporteurs d'efflux. Les transporteurs d'efflux les plus courants sont la glycoprotéine P, la protéine de résistance multidrogue 1-6, ABCG2.
En cas de métastases, l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique est altérée. À ce stade, la structure vasculaire ressemble davantage à la structure vasculaire du tissu d'origine tumorale, et la jonction serrée endommagée apparaît comme un système vasculaire hautement perméable. Les stratégies visant à augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique comprennent la destruction physique de sa barrière par la radiothérapie, des agents hypertoniques, des ultrasons à faisceau de haute intensité et des analogues de la bradykinine.
Des programmes plus ciblés liés aux inhibiteurs d’ALK peuvent empêcher le pompage du médicament et le transporter plus efficacement vers le parenchyme cérébral et les cellules tumorales.
Réarrangement ALK
Les translocations liées au gène ALK peuvent être trouvées dans environ 2 à 7% des NSCLC, la plus courante étant la translocation EML4-ALK. Le réarrangement conduit à l'autophosphorylation et à l'activation continue de l'ALK, activant ainsi la cascade de signalisation RAS et PI3K (voir encadré). L'activation du SRA peut entraîner des caractéristiques tumorales plus agressives et un pronostic clinique plus défavorable.
ALK rearrangement of cancer du poumon non à petites cellules targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Comme pour les patients présentant des mutations de l'EGFR, les patients présentant un réarrangement ALK peuvent être plus jeunes, fumer moins ou ne pas fumer que les patients de type sauvage, et presque tous sont des CPNPC de type adénocarcinome.
Plusieurs études ont évalué la signification pronostique du réarrangement de l'ALK dans le NSCLC, mais les résultats sont mitigés. Des études ont montré que le CPNPC réorganisé par ALK double le risque de progression ou de récidive de la maladie à 5 ans et favorise de multiples métastases. Les patients présentant un réarrangement de l'ALK ont plus de métastases lors du diagnostic et le risque de métastases au péricarde, à la plèvre et au foie est plus élevé. Il existe également des études affirmant que le réarrangement de l'ALK et les patients de type sauvage sont similaires en termes de rechute, de survie sans maladie et de survie globale; il existe également des études montrant que le réarrangement de l'ALK améliore la survie globale chez les patients atteints de CPNPC de stade I-III.
Quant à savoir si le CPNPC réarrangement ALK est plus susceptible d'être transféré au cerveau, les données sont très variables. Des études ont montré que 3 % des patients présentant des métastases cérébrales CPNPC peuvent voir une translocation ALK et 11 % peuvent voir une amplification. Cette étude montre que le nombre de copies du gène ALK dans les métastases a tendance à augmenter, ce qui peut être dû à l'avantage sélectif des cellules tumorales de translocation ALK au cours des métastases.
Le rôle du crizotinib dans les métastases cérébrales
Le crizotinib de Pfizer est un inhibiteur de petite molécule approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le NSCLC de progression du réarrangement de l'ALK, ciblant les tyrosine kinases ALK, MET et ROS. En inhibant les tyrosine kinases ALK et MET, le crizotinib peut inhiber la phosphorylation de la tyrosine de l'ALK activée.
Un certain nombre d'études, notamment comparant le crizotinib à des schémas thérapeutiques standard pour les patients atteints d'un CPNPC réarrangé ALK progressif avancé, ont montré que le premier a une meilleure survie sans progression, une meilleure efficacité tumorale et une meilleure qualité de vie globale. D'autres études ont montré que le taux objectif global d'efficacité intracrânienne et le taux de contrôle de la maladie du crizotinib à 12 semaines étaient respectivement de 18 % et 56 % ; le délai médian de progression intracrânienne après l'application de ce médicament chez des patients non traités auparavant était de 7 mois. Le contrôle des lésions intracrâniennes à 12 semaines était proche de celui des lésions systémiques.
L'efficacité globale et la durée de contrôle des patients qui avaient déjà subi une radiothérapie intracrânienne s'étaient améliorées. Le taux d'efficacité intracrânienne global était de 33%, le taux de contrôle de la maladie à 12 semaines était de 62% et le délai médian de progression était de 13.2 mois. Il est important que les patients qui continuent d'utiliser le crizotinib aient progressé, mais leur durée de survie globale est plus longue que ceux qui n'ont pas continué à utiliser le médicament au cours de la progression.
Récemment, le crizotinib en tant qu'essai de phase 3 de traitement de première intention a inclus 79 patients qui avaient déjà subi une radiothérapie pour des métastases cérébrales et a constaté que le temps médian de progression intracrânienne était équivalent à celui du groupe chimiothérapie. Le point important de cette étude est que tous les patients ont d'abord été traités par radiothérapie, et la précédente étude PROFILE a montré que la radiothérapie peut améliorer l'efficacité et donc trop accentué l'effet intracrânien causé par le crizotinib seul.
Les connaissances connexes sur les métastases cérébrales du réarrangement ALK proviennent de rapports de cas et d'analyses de sous-groupes d'essais cliniques. Lors de l'analyse de ces données, il est important de juger les caractéristiques des patients telles que décrites dans le rapport de cas, car de nombreuses études ont inclus différents cas sans distinction : métastases symptomatiques et asymptomatiques, prétraitement Traitements multiples tels que la radiothérapie, différents médicaments et différents suivis. Dans l’étude des inhibiteurs d’ALK de deuxième génération, il est également nécessaire de distinguer si le crizotinib a déjà été utilisé.
Les données indiquent que l'efficacité intracrânienne du crizotinib varie. De nombreux patients présentent une rémission partielle à complète des lésions extracrâniennes, mais les tumeurs du SNC ont progressé et doivent donc subir une chimiothérapie ou envisager la u
se des médicaments de deuxième génération.
Bien que le crizotinib soit généralement efficace, la plupart des patients atteints de CPNPC réorganisé par ALK présenteront toujours des métastases ou une progression au cours du traitement. Les premières études ont montré que le SNC est le principal site d'échec du traitement pendant le traitement par crizotinib chez près de la moitié des patients. Des études récentes ont montré que l'échec du traitement du SNC est observé chez 70% des patients! Cela est dû à la faible perméabilité du système nerveux central du crizotinib, mais aussi à la diffusion passive limitée et au pompage actif de la P-glycoprotéine.
Une étude a déterminé la concentration du médicament dans le liquide céphalo-rachidien pendant le traitement par crizotinib chez des patients atteints de métastases cérébrales de cancer du poumon réarrangé ALK: 0.617 ng / mL, tandis que la concentration dans le sérum est de 237 ng / mL. L'explication de la progression des lésions basées sur le SNC est que le processus de métastase est plus agressif que la tumeur primaire, ou des mutations dans le domaine de liaison au crizotinib.
Le rôle des inhibiteurs de l'ALK de deuxième génération dans les métastases cérébrales
Le céritinib de Novartis est un inhibiteur de la tyrosine kinase spécifique de l'ALK de deuxième génération approuvé par la FDA, et cible également l'IGF-1R, le récepteur de l'insuline et le ROS1. Par d'autres voies, le céritinib inhibe l'autophosphorylation de l'ALK et la voie STAT3 en aval. Dans une étude de phase 1, le taux effectif de patients sans crizotinib était de 62%. Dans ce contexte, deux études de phase 2 sont en cours d'élaboration et sont en cours de mise en œuvre.
L'alectinib de Roche a déjà reçu l'approbation de la FDA pour ses progrès décisifs dans le traitement. Des études ont montré que chez les patients atteints de CPNPC réarrangé ALK qui n'ont pas été traités par crizotinib, le taux efficace d'alectinib est de 93.5% (43/46 cas), et l'étude de phase 3 correspondante est actuellement en cours.
Des études de pharmacologie préclinique ont déjà montré que l'alectinib a une meilleure perméabilité au médicament sur le SNC que le crizotinib et que la concentration du médicament dans le SNC du médicament est de 63 à 94% de la concentration sérique. Cela peut être dû au fait que l'alectinib est différent du crizotinib et du céritinib, la glycoprotéine P n'a aucun effet sur lui et ne peut pas être excrétée activement de l'environnement intracrânien.
Dans une étude portant sur des patients résistants au crizotinib, 21 des 47 patients inclus étaient des métastases cérébrales asymptomatiques ou des patients présentant des métastases cérébrales mais sans traitement, 6 patients ont obtenu une rémission complète après alectinib 5, un patient a obtenu une rémission partielle et huit patients avaient des tumeurs stables.
Dans cette étude, 5 patients ont subi une mesure du liquide céphalo-rachidien et ont constaté qu'il existait une relation linéaire entre la concentration de médicament non conjugué dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien. On suppose que la concentration la plus faible dans le liquide céphalo-rachidien est de 2.69 nmol / L, ce qui dépasse la moitié de la concentration inhibitrice des inhibiteurs de l'ALK rapportée précédemment. Dans la deuxième phase de l'étude, 14 patients n'ayant pas reçu de crizotinib ont été traités par alectinib et 9 patients ont survécu sans progression pendant plus de 12 mois.
Autre traitement révolutionnaire approuvé par la FDA, le brigatinib d'ARIAD Pharmaceuticals inhibe non seulement l'ALK, mais cible également l'EGFR et le ROS1. Une étude sur le médicament a révélé que 16 des patients résistants au crizotinib avaient déjà eu des métastases intracrâniennes lorsqu'ils ont commencé le médicament, et 4 de ces 5 patients ont présenté une imagerie après avoir pris le médicament. efficace.
Il existe peu d'études sur l'activité du SNC des inhibiteurs de la tyrosine kinase de première et de deuxième génération, mais il existe des essais de phase 3 randomisés multicentriques.
Le rôle des inhibiteurs d'ALK dans la métastase piale
Il existe peu d'études sur les métastases méningées piales dans les lésions de réarrangement de l'ALK en raison du mauvais pronostic global et de la difficulté à quantifier l'effet thérapeutique. Certaines personnes ont étudié 125 cas de métastases méningées piales NSCLC et ont constaté que la survie globale après radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ne s'améliorait pas, mais que la durée de survie après une chimiothérapie sous-arachnoïdienne était plus longue.
Dans une analyse rétrospective de 149 cas de métastases méningées piales NSCLC, la survie globale des patients après chimiothérapie sous-arachnoïdienne, inhibiteurs de l'EGFR et WBRT a été améliorée. Il existe également peu de rapports de cas montrant que chez les patients présentant des métastases méningées piales réarrangées ALK, les lésions intracrâniennes chez les patients sous crizotinib associé à l'utilisation sous-arachnoïdienne de méthotrexate se sont améliorées. Mais les données sont rares et aucune conclusion ne peut être tirée.
Le rôle des autres médicaments de deuxième génération dans les métastases méningées piales n'est pas encore concluant, mais le schéma de chimiothérapie intracrânienne actuellement utilisé associé à l'alectinib ou aux inhibiteurs de la tyrosine kinase semble être le plus efficace.
Contre-attaque contre la résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase
De nombreux patients crizotinib ont développé une résistance acquise, et beaucoup sont survenus dans le SNC. Une tentative d'augmenter l'effet intracrânien du crizotinib est une augmentation de la dose. Dans certains rapports de cas, la dose unique de crizotinib a été augmentée de 250 mg à 1000 mg dans le schéma standard; certains ont été associés à d'autres médicaments tout en augmentant le crizotinib à 600 mg.
En cas d'utilisation augmentant la dose, l'effet a été amélioré dans une certaine mesure; l'explication en est que le crizotinib a une forte dose et que la combinaison de médicaments améliore l'efficacité des tumeurs de réarrangement ALK pour d'autres médicaments.
Les inhibiteurs actuels de l'ALK de deuxième génération, le seritinib, l'alectinib et le brigatinib, ont un taux d'efficacité maximal de 58 à 70%. Des études ont montré que certaines mutations qui rendent résistants les inhibiteurs de la tyrosine kinase de deuxième génération peuvent être ciblées par d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase.
Il existe des preuves que la fusion EML4-ALK est liée à Hsp90, qui joue un rôle important dans la croissance de nombreux types de tumeurs. Les cellules CPNPC à réarrangement ALK, telles que le ganetespib, l'AUY922, la rétispamycine, l'IPI-504 et d'autres médicaments, peuvent provoquer l'apoptose et la régression tumorale par la dégradation de la protéine de fusion ALK.
L'association du crizotinib et de l'IPI-504 peut déjà produire un effet de régression tumorale très excitant. De plus, les cellules tumorales résistantes au crizotinib ont également montré une sensibilité soutenue aux inhibiteurs de Hsp90. Actuellement, des essais de phase 1 et de phase 2 sont en cours.
Pour vaincre la résistance du crizotinib, il existe également des plans pour des voies d'activation en aval ou d'autres voies d'activation. Par exemple, il existe des études connexes sur mTOR, PI3K, IGF-1R, etc. La technologie de séquençage de nouvelle génération devrait développer d'autres technologies anti-médicaments et d'autres expériences contre les kinases dépendantes des cyclines, les aurora kinases et les régulateurs épigénétiques.
Ajuster les inhibiteurs d'ALK pour améliorer leur perméabilité ou leur activité sur le SNC
Les inhibiteurs d'ALK de deuxième génération aux propriétés uniques peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, résolvant ainsi de manière sélective le problème de l'augmentation de la dose dans le SNC. Dans un modèle murin, la perméabilité du X-396 dans le cerveau est équivalente au crizotinib, le X-396 peut théoriquement atteindre plus de quatre fois la moitié de la concentration inhibitrice dans le liquide céphalo-rachidien, et la concentration de crizotinib dans le liquide céphalo-rachidien est de la moitié de la demi-concentration d'inhibition! L'efficacité accrue du X-396 peut être combinée avec des ions hydrogène et un effet intracrânien accru à la même concentration lorsqu'il est combiné avec l'ALK.
X-396 fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour évaluer s'il est cliniquement efficace. La structure des autres médicaments de deuxième génération est similaire à celle du X-396, et le rapport de concentration liquide céphalo-rachidien-plasma des médicaments a également augmenté, ce qui aura un meilleur effet sur les tumeurs intracrâniennes.
Théoriquement, il existe des moyens d'augmenter la perméabilité du SNC en réduisant le volume moléculaire, en augmentant sa solubilité dans les graisses et en le modifiant pour éviter de se lier aux protéines d'efflux courantes sur la barrière hémato-encéphalique. L'alectinib a une forte perméabilité au SNC en raison de sa faible liaison à la glycoprotéine P. Un autre inhibiteur d'ALK de deuxième génération PF-06463922 est conçu pour éviter son écoulement à la barrière hémato-encéphalique et à la surface de la tumeur et augmenter spécifiquement la perméabilité au SNC et à la tumeur. Le principe est
pour réduire le poids moléculaire, augmenter la solubilité des graisses, changé le nombre de liaisons hydrogène.
Régule la barrière hémato-encéphalique pour augmenter la perméabilité
Une autre solution pour augmenter la concentration de liquide céphalo-rachidien médicamenteux consiste à augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Comme mentionné précédemment, la barrière hémato-encéphalique a un rôle passif et actif: la glycoprotéine P est le principal facteur qui élimine activement les substances. Par conséquent, l'une des solutions consiste à inhiber la liaison de la glycoprotéine P au médicament.
Dans le modèle murin, l'ajout d'elacridar peut rendre la concentration intracrânienne de crizotinib jusqu'à 70 fois après 24 heures, et la concentration plasmatique est normale, ce qui peut être dû à la saturation de l'absorption intracrânienne. Étant donné que l'effet combiné des médicaments est bon, des essais sur l'homme doivent être envisagés et une attention particulière doit être accordée à l'étude en association avec le céritinib et d'autres médicaments.
Une autre direction de recherche se concentre sur la kinine vasoactive, telle que l'application d'analogues de kinine pour réguler la barrière hémato-encéphalique par les prostaglandines et l'oxyde nitrique. Des expériences animales ont montré que ce régime peut augmenter l'apport du médicament dans le SNC et augmenter la survie globale. La kinine vasoactive associée à des inhibiteurs de l'ALK peut augmenter le corps intracrânien et peut être étudiée quantitativement par prélèvement de liquide céphalo-rachidien ou pronostic clinique.
Ajustement du microenvironnement tumoral
Des preuves substantielles ont montré que les cellules tumorales métastatiques sont plus susceptibles d'envahir les micro-environnements anormaux tels que les vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques et la matrice extracellulaire. Ce microenvironnement anormal augmente la progression tumorale, les métastases et la résistance au traitement, ce qui est particulièrement important pour les mutations conduisant à davantage de métastases.
Une théorie est que la normalisation de l'état physiologique des tissus sains peut améliorer le pronostic du patient. L'un des principaux objectifs de la normalisation est de traiter la structure vasculaire désordonnée. La perfusion vasculaire de ces vaisseaux sanguins est réduite, ce qui réduit le médicament atteignant le tissu cible et provoque une hypoxie locale. L'hypoxie augmente non seulement la progression tumorale et les métastases, mais elle est également un signe d'invasivité tumorale et réduit les effets des traitements dépendants de l'oxygène tels que la radiothérapie.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bévacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK réorganise le rôle de la radiothérapie du mésencéphale NSCLC
L'âge des patients atteints de tumeurs de réarrangement ALK est relativement bas, ce qui est l'un des principaux problèmes à prendre en compte lors du traitement des lésions intracrâniennes, car de nombreux patients travaillent encore, ont de jeunes enfants et doivent prendre soin de leur famille. Cela nécessite la protection des fonctions cognitives, en particulier des fonctions cognitives importantes.
Avec la découverte des inhibiteurs de l'ALK, l'espérance de survie de ces patients a été calculée en années, et la priorité doit être donnée au contrôle à long terme avec des effets secondaires à long terme minimes. Les patients atteints de CPNPC réarrangé ALK ont une survie prolongée même s'ils ont des métastases cérébrales, ce qui change le but du traitement de simple palliatif au maintien de la qualité de vie et de la fonction cognitive des patients.
En raison de la durée de survie prolongée, il est fortement recommandé aux patients présentant des métastases plus petites d'envisager une radiochirurgie stéréotaxique, car la WBRT détruira la formation de la mémoire et le rappel des informations. Néanmoins, les métastases cérébrales diffuses nécessitent toujours une WBRT, ce qui peut être l'occasion d'utiliser la barrière hémato-encéphalique endommagée et d'appliquer simultanément des médicaments ciblés pour augmenter la concentration du liquide céphalo-rachidien.
Il existe peu de données sur les effets indésirables du crizotinib associé à la radiothérapie. Par conséquent, les patients recevant du crizotinib pour des lésions intracrâniennes doivent arrêter le médicament pendant au moins 1 jour avant la radiothérapie. Chez certains patients, le crizotinib a été utilisé à nouveau après une radiothérapie dans le cerveau, et il a été constaté que le crizotinib est toujours efficace pour les lésions extracrâniennes après radiothérapie, ce qui est également cohérent avec la faible perméabilité du SNC des médicaments avant radiothérapie.
Des études ont rapporté que les patients présentant des métastases cérébrales de réarrangement de l'ALK ont une durée de survie significativement plus longue après radiothérapie que les patients atteints d'ALK de type sauvage. Cela peut être dû à une perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique et à une diminution de l'expression de la glycoprotéine P dans les semaines suivant la radiothérapie. Malgré le risque accru d'effets secondaires de la thérapie combinée, il est plus facile de mener des études de thérapie combinée avec moins d'effets secondaires des inhibiteurs d'ALK, et la perméabilité améliorée après radiothérapie peut être à nouveau ciblée.
Le point à souligner est la séquence de la thérapie ciblée et de la radiothérapie. Diverses études connexes ont montré que les inhibiteurs de l'ALK peuvent bénéficier d'une application continue, mais il n'y a pas de comparaison entre les différents inhibiteurs de l'ALK. Des études ont montré que l'utilisation du crizotinib après WBRT peut également améliorer le contrôle des lésions intracrâniennes. En conclusion, les données indiquent que les inhibiteurs de l'ALK peuvent être recommandés après une radiothérapie et peuvent améliorer l'efficacité des médicaments.
Lignes directrices et orientations futures
En cas d'évolution ou de métastases cérébrales, des discussions multidisciplinaires impliquant oncologie, radiothérapie, neurochirurgie, etc. doivent être envisagées. Le National Comprehensive Cancer Treatment Network recommande aux patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques d'utiliser le crizotinib seul. Pour la progression des lésions intracrâniennes, une SRS ou une WBRT doivent être envisagées en cas de symptômes, suivies de l'application d'inhibiteurs d'ALK. Si la lésion peut être traitée par SRS, il convient d’éviter la radiothérapie du cerveau entier afin de ne pas affecter la fonction cognitive.
Les lignes directrices recommandent que le crizotinib ou le céritinib puissent toujours être utilisés chez les patients présentant une progression asymptomatique. Les rapports de cas indiquent que la durée de survie sans progression varie entre le crizotinib et la radiothérapie après radiothérapie. L'efficacité des inhibiteurs de l'ALK de deuxième génération devrait encourager les cliniciens à utiliser ces médicaments à mesure que la maladie progresse pour améliorer le traitement intracrânien.
En raison de la forte probabilité de rechute intracrânienne lors de l'application d'inhibiteurs de l'ALK, des examens IRM fréquents sont nécessaires après la radiothérapie pour évaluer la progression des métastases. Pour les métastases traitées par WBRT, il est recommandé de réaliser une IRM tous les 3 mois. Bien entendu, les réarrangements ALK en bénéficieront.
Si la métastase est encore exacerbée, le clinicien doit changer l'inhibiteur ALK utilisé et si des symptômes apparaissent, ils doivent être ré-irradiés; du point de vue du rapport bénéfice / risque, ils préfèrent toujours être retraités. Pour les lésions intracrâniennes réarrangées ALK, si la radiothérapie associée aux inhibiteurs de l'ALK progresse, l'association de pémétrexed semble être la meilleure option.
La modification des inhibiteurs ciblés ALK pour surmonter la résistance aux médicaments commune, améliorer sa perméabilité au SNC et améliorer sa force de liaison et son effet après avoir atteint la cible, de plus en plus de recherches à cet égard. Dans un proche avenir, la concentration de ces médicaments dans le SNC sera plus élevée et pourra être appliquée séquentiellement lorsque la résistance intracrânienne aux médicaments apparaîtra.
Avec l’augmentation des techniques de tests ADN disponibles, il peut être conseillé aux patients de répéter les biopsies pour évaluer le mécanisme de résistance aux médicaments au fur et à mesure de leur progression, ce qui guidera l’application clinique d’inhibiteurs de tyrosine kinase plus efficaces.
Conclusion
Le taux de métastases cérébrales de tous les cancers augmente. L'un des programmes pour augmenter l'efficacité consiste à rédiger un article sur les anomalies génétiques de cancers spécifiques, comme le réarrangement de l'ALK. Chez les patients w
Avec le cancer du poumon réorganisé par l'ALK, le crizotinib s'est révélé supérieur à la chimiothérapie standard, mais son contrôle des lésions intracrâniennes n'est toujours pas idéal. Ce problème, et l'émergence de mutations liées aux effets du crizotinib, ont déclenché l'émergence de nombreux agents anti-ALK de deuxième génération qui agissent sur différentes voies ou augmentent la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique.
Dans les préparations anti-ALK de deuxième génération, telles que le céritinib, bien que la glycoprotéine P la pompe encore partiellement, elle a montré un contrôle substantiel des lésions intracrâniennes. L'effet intracrânien dépend de l'efficacité du médicament et de la perméabilité hémato-encéphalique de la barrière peut avoir d'autres facteurs inexpliqués.
Comme les médicaments ciblés ALK sont relativement nouveaux, il y a encore peu de recherches sur l'association de ce médicament et de la radiothérapie dans le cas des métastases cérébrales, mais c'est aussi l'un des programmes importants et potentiellement efficaces de la thérapie combinée. En conclusion, il a été clarifié que les patients atteints de NSCLC de réarrangement de l'ALK peuvent survivre activement plus longtemps après avoir bénéficié des nouveaux médicaments ciblés.
En ce qui concerne la cognition et la fonction des lésions métastatiques du SNC, des recherches supplémentaires sur de nouvelles options de traitement sont nécessaires pour résoudre les problèmes de qualité de vie et de pronostic fonctionnel. Il est également urgent d'étudier les mécanismes de résistance aux médicaments. Bien sûr, la première chose qui compte est que les cliniciens doivent renforcer l'étude des patients atteints de métastases cérébrales afin de clarifier le moment optimal pour l'application des inhibiteurs de la tyrosine kinase de première et de deuxième génération chez les patients atteints de CPNPC, ainsi que le moment optimal pour le cerveau. radiothérapie.
