Cancer du foie
Le cancer du foie est actuellement la cinquième cause de décès par cancer dans le monde. Le traitement systémique de première intention actuel est principalement le sorafénib, mais il ne prolonge généralement la survie globale que de 3 mois et entraîne des effets secondaires graves.
En 2010, l’immunothérapie a connu son premier succès dans le mélanome. Depuis lors, il a ciblé la molécule immunosuppressive PD-1, le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) et l'antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques 4 (CTLA -4). Les anticorps monoclonaux ont été approuvés pour être répertoriés les uns après les autres, brisant grâce à la forteresse de diverses tumeurs solides et apportant d'énormes avantages en termes de survie aux patients atteints d'un cancer avancé, notamment d'un carcinome hépatocellulaire.
Par exemple, les données des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires de stade I/II du carcinome hépatocellulaire avancé montrent que le taux de réponse objective durable pour l'utilisation en première et en deuxième intention est d'environ 20 %. Des études cliniques sur les anti-PD-1/anti-PD-L1 en combinaison avec d’autres molécules de point de contrôle sont également en cours. En plus des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, d'autres stratégies d'utilisation du système immunitaire, notamment la thérapie cellulaire CAR-T par cellules NK et les vaccins peptidiques contre les antigènes du carcinome hépatocellulaire, sont également entrées dans les études de phase I/II. Ci-dessous nous ferons systématiquement le point pour tout le monde.
Inhibiteur de point de contrôle immunitaire
PD-1 et PD-L1 / PD-L2
Les points de contrôle immunitaires sont des molécules de surface des cellules T qui peuvent supprimer ou stimuler le système immunitaire. Surtout, ils sont responsables du maintien de leur propre tolérance et de la prévention des réponses immunitaires inutiles ou excessives.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced cancer du foie qui sont résistants à NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunothérapie drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Plusieurs essais cliniques d’autres immunothérapies anti-PD-1/anti-PD-L1 sont actuellement en cours. (Keynote-240, NCT02702401 et Keynote-394, NCT03062358) sont deux essais cliniques de phase III comparant le keytruda comme traitement de deuxième intention pour les patients atteints d'un CHC avancé à un placebo.
En outre, plusieurs nouveaux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire Tislelizumab (anti-PD-1), camrélizumab (anti-PD-1) et durvalumab (anti-PD-L1) sont actuellement évalués comme taux de réponse au traitement de deuxième intention.
CTLA-4
CTLA-4 est un homologue CD28 exprimé sur des cellules T activées. Il supprime l'activation des cellules T en compétition pour le CD7 de son ligand B1-28, qui transmet un signal immunostimulateur, et à son tour délivre un signal inhibiteur aux cellules T.
Le tremelimumab (tisimumab) est le seul anticorps anti-CTLA-4 testé en monothérapie ou en association dans le traitement du CHC avancé. Un petit essai clinique pilote mené auprès de 20 patients virémiques atteints d'un CHC lié au virus de l'hépatite C (VHC) a montré que non seulement le taux de réponse partielle de l'activité antitumorale était de 17.6 %, mais qu'il a également montré une activité antivirale et une charge virale significative.
Autres points de contrôle inhibiteurs et points de contrôle immunitaire
En plus de PD-1 / PD-L1 et CTLA-4, il existe d'autres récepteurs inhibiteurs, notamment l'immunoglobuline mucine 3 des lymphocytes T (TIM-3) et le gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3). Des essais combinant un traitement anti-PD-1 / anti-PD-L1 avec des médicaments ciblant TIM-3 (NCT03099109) et LAG-3 (NCT03005782 et NCT01968109) sont déjà en cours.
Stratégie d'immunothérapie combinée pour le cancer du foie avancé
Bien que le taux de réponse du traitement en monothérapie avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ait largement dépassé le taux de réponse du sorafénib, il reste globalement très faible (<20%). Par conséquent, dans la clinique, nous continuons à explorer des stratégies pour maximiser la réponse des patients. Par exemple, la combinaison d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle, des inhibiteurs de kinases à petites molécules, d'autres traitements systémiques et locaux.
Un essai de phase I / II associant devarumab (durvalumab) et témlimumab (tremelimumab) pour le cancer du foie à un stade avancé a montré un taux de réponse de 20% sans événement indésirable grave. Une étude de phase III (NCT03298451) de cette association pour le traitement de première intention est en cours de recrutement.
La synergie entre les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et les thérapies locales (y compris l'ablation, la radiothérapie et la chimioembolisation transartérielle (TACE)) est également étudiée. Les tumeurs avec une faible charge de mutation et moins de nouveaux antigènes sont généralement moins immunogènes et n'ont pas ou peu de réponse (ou de résistance primaire) aux inhibiteurs de points de contrôle. Le traitement local et la radiothérapie induisent une inflammation et produisent de nouveaux antigènes qui sont libérés dans la circulation sanguine. Par conséquent, la combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle et de thérapie locale devrait augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle.
Dans une étude préliminaire portant sur 32 patients, le temlimumab (tremelimumab) a été utilisé en association avec l'ablation par radiofréquence ou TACE. Des réactions partielles sont observées chez jusqu'à 25 % des patients.
Le service médical du Global Oncologist Network répertorie les essais cliniques en cours de monothérapie et de polythérapie par inhibiteur de point de contrôle d'immunothérapie dans le tableau suivant pour votre référence. Ceux qui souhaitent participer peuvent appeler le service médical pour une évaluation préliminaire.
Thérapie cellulaire immunitaire
THÉRAPIE CELLULAIRE CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumeur cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Thérapie cellulaire NK
NK (Natural Killer Cell, NK) est la cellule immunitaire ayant le plus fort effet anticancéreux. L'endroit le plus puissant est qu'il peut directement et rapidement aliéner des corps étrangers (infections virales et bactériennes) sans le processus de présentation de l'antigène et sans que d'autres personnes ne le signalent. Cellules, cellules cancéreuses, cellules sénescentes, etc.)
Les cellules NK, comme la «patrouille moléculaire», patrouillent dans la circulation sanguine. Une fois qu'ils trouvent des cellules étrangères ou des cellules mutantes qui ont perdu leur auto-identification (appelée CMH), le récepteur de la cellule NK envoie immédiatement un signal et se précipite vers la membrane cellulaire cible. C'est-à-dire que les cellules NK doivent être en première ligne de la bataille. Il libère des particules toxiques, dissout rapidement les cellules cibles et provoque la mort des cellules cancéreuses en 5 minutes.
Il convient de noter que les cellules NK, en tant que partie centrale du système immunitaire, sont les cellules immunitaires innées les plus précieuses du corps humain, mais elles sont très rares dans le sang périphérique humain, ne représentant que 5 à 10% des lymphocytes. Les cellules représentent 30 à 50% des lymphocytes dans le foie du foie humain. Par rapport aux cellules NK circulantes, les cellules NK du foie ont des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles uniques, montrant une cytotoxicité plus élevée pour les cellules tumorales. Lors de l'apparition d'un cancer du foie, la proportion de cellules NK et la fonction de production de cytokine (interféron-γ) et l'activité cytotoxique sont réduites. Par conséquent, les thérapies qui réactivent les cellules NK et les utilisent pour attaquer les tumeurs incl
ude chimio-immunothérapie et transplantation adoptive de cellules NK. Il existe actuellement 7 essais cliniques de phase I / II sur l'immunothérapie à base de cellules NK chez les patients atteints de CHC, dont la plupart adoptent le transfert adoptif de cellules NK autologues ou allogéniques.
Vaccin peptidique
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Une étude préliminaire de phase I de 33 patients atteints de CHC avancé utilisant le vaccin peptidique GPC3 a montré que le vaccin était bien toléré, 1 patient avait une rémission partielle (3%) et 19 patients avaient une maladie stable à 2 mois (58%). Quatre-vingt dix pour cent des patients ont développé une réponse lymphocytaire T cytotoxique après induction avec un vaccin GPC3 spécifique, qui était associée à la survie globale. L'utilisation combinée du vaccin peptidique GPC3 et d'autres thérapies est actuellement à l'étude.
Mots pour les patients atteints d'un cancer du foie
Nous sommes entrés dans une nouvelle ère dans le traitement du carcinome hépatocellulaire, dans laquelle les stratégies basées sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires deviendront bientôt la base, soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle et inhibiteurs de kinases. De plus, la nouvelle recherche et le développement en immunothérapie ont également apporté plus d'espoir et d'options de traitement aux patients avancés. Parce qu'il y a trop d'essais cliniques, il est impossible de les présenter un par un dans cet article.
