2022 mars: Les vaisseaux sanguins sont censés se comporter comme des arbres, déversant de l'oxygène dans les tissus pour leur permettre de prospérer et les cellules immunitaires pour éliminer les infections. La forêt, en revanche, peut mal tourner en tumeurs. Les vaisseaux se dilatent rapidement et se gonflent et se tordent à des angles aigus, ce qui rend difficile la distinction entre les veines et les artères. Il commence à ressembler à un plancher racinaire noueux plutôt qu'à une forêt. Un médecin l'a décrit comme "un labyrinthe chaotique".
Le chaos est une vertu pour le cancer. Ce plancher racinaire noueux protège les tumeurs solides des cellules immunitaires et a contrecarré les plus grands efforts des scientifiques du médicament ces dernières années pour concevoir des médicaments qui stimuleraient le système immunitaire et le guideraient vers les tumeurs.
Des chercheurs de l'Université de Pennsylvanie, quant à eux, pensent avoir découvert un remède, un moyen de remodeler les artères sanguines. Les experts pensent que si cela fonctionne, cela pourrait ouvrir la voie à des traitements CAR-T qui ciblent les tumeurs solides, ainsi qu'améliorer l'efficacité de techniques plus traditionnelles comme la radiothérapie et la chimiothérapie.
"C'est une stratégie assez innovante et peut-être essentielle", a déclaré Patrick Wen, un neuro-oncologue de Dana-Farber qui n'a pas participé à l'étude. "Elles ont fait un excellent travail. Il s'agit d'une nouvelle approche pour améliorer immunothérapie.
Avastin, un anticorps anti-VEGF qui est devenu un blockbuster, n'a jamais réussi à augmenter la survie dans une variété de cancers.
Les scientifiques devraient approfondir le sujet. Fan a démontré qu'un processus connu sous le nom de "transformation des cellules endothéliales" fait partie du problème dans deux publications publiées en 2018. Les cellules qui tapissent les artères sanguines autour de la tumeur développent des qualités semblables à celles des cellules souches, leur permettant de proliférer et de se développer en même temps. considérer comme des cellules souches.
Fan a déclaré à Endpoints : "Il y a une reprogrammation génétique." "Ils deviendront beaucoup plus agressifs."
Comment cette reprogrammation a-t-elle eu lieu, cependant? Fan a estimé que s'il pouvait identifier le chemin, il pourrait alors créer une technique pour le bloquer. Il a commencé par assommer les kinases, qui sont des moteurs cellulaires qui peuvent favoriser l'altération épigénétique, ou «reprogrammation», dans les cellules endothéliales isolées de patients atteints de glioblastome, une sorte de cancer du cerveau agressif. Sur 518, 35 ont évité la métamorphose, le PAK4 se comportant exceptionnellement bien.
Les chercheurs ont ensuite mis des tumeurs chez des souris, dont certaines avaient PAK4 et d'autres dont la kinase avait été génétiquement supprimée : 80 % des souris déficientes en PAK4 ont vécu pendant 60 jours, tandis que toutes les souris de type sauvage sont mortes après 40 jours. Les cellules T ont envahi les tumeurs plus facilement chez les souris déficientes en PAK4, selon l'étude de Fan.
C'était une heureuse découverte : il y a dix ans, lorsque les inhibiteurs de kinases faisaient fureur, les compagnies pharmaceutiques avaient créé de nombreux inhibiteurs de PAK. Beaucoup avaient été abandonnés, mais Karyopharm était récemment entré en phase I avec un inhibiteur de PAK4.
Pour déterminer si les développeurs de médicaments pourraient tirer parti de cette découverte, Fan et ses collègues ont utilisé des cellules T provenant de souris et ont créé un CAR-T. traitement pour attaquer les cancers.
Trois régimes différents ont été administrés aux souris. Parce que la thérapie CAR-T n'a pas pu atteindre la tumeur par les artères, elle n'a pas pu réduire la taille de la tumeur par elle-même. Seul, le médicament Karyopharm n'a eu aucun effet. Cependant, après cinq jours, ils ont pu réduire la taille de la tumeur de 80 %. Les résultats ont été publiés dans Nature Cancer cette semaine.
Fan a fait remarquer: "C'est un résultat vraiment révélateur." "Je crois que nous assistons à quelque chose d'assez extraordinaire."
Bien sûr, cela ne concerne que les souris, mais Fan a déjà trouvé des preuves substantielles de la participation de PAK4 au cancer. Alors que Fan travaillait encore sur son expérience, une publication de l'équipe UCLA d'Antoni Ribas a été publiée dans Nature Cancer en décembre, démontrant que les inhibiteurs de PAK4 peuvent aider les cellules T à s'infiltrer autour de diverses tumeurs solides. Ils ont démontré chez la souris que le même inhibiteur de Karyopharm pourrait renforcer les effets des inhibiteurs de PD-1, permettant ainsi aux cellules T activées d'atteindre les tumeurs plus efficacement.
