سرطان ریه سلول غیر کوچک با متاستاز مغز و درمان هدفمند ALK

سرطان ریه سلول غیر کوچک و متاستاز مغزی

پیش از این، متاستازهای مغزی سرطان سلول غیرکوچک ریه (NSCLC) پیش آگهی بدی داشتند و میانگین زمان بقای آن 7 ماه بود. اما جهش های خاص تومور موجی از درمان های هدفمند را برای این متاستازهای مغزی به راه انداخته اند و می توانند زمان بقای کلی را بهبود بخشند. بازآرایی ALK را می توان در حدود 2 تا 7 درصد از NSCLC مشاهده کرد، بنابراین به یک هدف درمانی برای NSCLC پیشرفته تبدیل شده است. پروفسور ژانگ ایزابلا و لو بو از ایالات متحده اخیراً بررسی مرتبطی را در The Lancetonology منتشر کردند که اکنون به شرح زیر معرفی شده است:

Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the تومور مکانیسم

مهارکننده‌های نسل دوم ALK کنترل بهتری بر ضایعات داخل جمجمه‌ای دارند، اما ناسازگار هستند، که ما را ملزم به بررسی گزینه‌های درمانی دیگر می‌کند. این مقاله مروری بر نقش ALK در متاستاز CNS، درمان هدفمند ALK ضایعات داخل جمجمه و مقاومت به درمان های فعلی است.

نقش سد خونی مغزی

سد خونی مغزی از مغز در برابر نفوذ مواد سمی محافظت می کند، اما دسترسی داروی سیستمیک به پارانشیم مغز را نیز دشوار می کند. از منظر انسداد، سد خونی مغزی دارای چندین ویژگی است: به عنوان مثال، اتصال محکم مداوم بین سلول های اندوتلیال و ساختار حمایت کننده پیچیده شامل پری سیت ها و آستروسیت ها می تواند سد خونی مغزی را از طریق نفوذپذیری پاراکرین تنظیم کند. مقاومت بالا، حدود 100 برابر مویرگ های محیطی، به طور انتخابی برخی از مولکول های قطبی را مسدود می کند.

بخشی از درمان سیستمیک که از سد خونی مغزی عبور می کند توسط انتقال دهنده های جریان خارج می شود. رایج ترین انتقال دهنده های جریان عبارتند از P-glycoprotein، پروتئین مقاومت چند دارویی 1-6، ABCG2.

در مورد متاستاز، یکپارچگی سد خونی مغزی مختل می شود. در این زمان، ساختار عروقی در آنجا بیشتر شبیه ساختار عروقی بافت منشا تومور است و اتصال محکم آسیب دیده به صورت یک عروق بسیار نفوذپذیر ظاهر می شود. راهبردهای افزایش نفوذپذیری سد خونی مغزی شامل از بین بردن فیزیکی سد آن از طریق رادیوتراپی، عوامل هیپرتونیک، سونوگرافی پرتوی با شدت بالا و آنالوگ های برادی کینین است.

برنامه‌های هدفمندتر مرتبط با مهارکننده‌های ALK می‌توانند دارو را از پمپاژ خارج کرده و به طور مؤثرتری آن را به پارانشیم مغز و سلول‌های تومور منتقل کنند.

بازآرایی ALK

جابجایی های مربوط به ژن ALK را می توان در حدود 2-7٪ از NSCLC یافت، رایج ترین جابجایی EML4-ALK است. بازآرایی منجر به اتوفسفوریلاسیون و فعال سازی مداوم ALK می شود و در نتیجه آبشار سیگنالینگ RAS و PI3K را فعال می کند (به قسمت داخلی مراجعه کنید). فعال شدن RAS ممکن است منجر به ویژگی های تومور تهاجمی تر و پیش آگهی بالینی بدتر شود.

ALK rearrangement of سرطان ریه سلول غیر کوچک targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).

Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.

چندین مطالعه اهمیت پیش آگهی بازآرایی ALK را در NSCLC ارزیابی کرده اند، اما نتایج متفاوت است. مطالعات نشان داده اند که NSCLC بازآرایی شده با ALK خطر پیشرفت یا عود بیماری را در 5 سال دوبرابر می کند و باعث ایجاد متاستازهای متعدد می شود. بیماران مبتلا به بازآرایی ALK در هنگام تشخیص متاستازهای بیشتری دارند و خطر متاستاز به پریکارد، پلور و کبد بیشتر است. همچنین مطالعاتی وجود دارد که ادعا می‌کنند بیماران نوع وحشی و بازآرایی ALK از نظر عود، بقای عاری از بیماری و بقای کلی مشابه هستند. همچنین مطالعاتی وجود دارد که نشان می‌دهد بازآرایی ALK بقای کلی را در بیماران مرحله I-III NSCLC بهبود می‌بخشد.

در مورد اینکه آیا NSCLC بازآرایی ALK احتمال بیشتری دارد که به مغز منتقل شود، داده ها بسیار متغیر هستند. مطالعات نشان داده است که 3٪ از بیماران مبتلا به متاستاز مغزی NSCLC می توانند جابجایی ALK و 11٪ می توانند تقویت را ببینند. این مطالعه نشان می دهد که تعداد کپی ژن ALK در متاستاز تمایل به افزایش دارد که ممکن است به دلیل مزیت انتخابی سلول های تومور جابه جایی ALK در طول متاستاز باشد.

نقش کریزوتینیب در متاستاز مغزی

کریزوتینیب فایزر یک مهارکننده مولکول کوچک است که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای پیشرفت بازآرایی ALK NSCLC تایید شده است و تیروزین کینازهای ALK، MET و ROS را هدف قرار می دهد. با مهار تیروزین کینازهای ALK و MET، کریزوتینیب می تواند فسفوریلاسیون تیروزین ALK فعال شده را مهار کند.

تعدادی از مطالعات از جمله مقایسه کریزوتینیب با رژیم‌های شیمی‌درمانی استاندارد برای بیماران مبتلا به NSCLC بازآرایی‌شده پیشرونده ALK نشان داده‌اند که اولی بقای بدون پیشرفت، کارایی تومور و کیفیت کلی زندگی بهتری دارد. مطالعات دیگر نشان داده اند که میزان مؤثر کلی هدف داخل جمجمه و میزان کنترل بیماری کریزوتینیب در هفته 12 به ترتیب 18 و 56 درصد بود. متوسط ​​زمان پیشرفت داخل جمجمه پس از مصرف این دارو در بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند 7 ماه بود. کنترل ضایعات داخل جمجمه در هفته 12 نزدیک به ضایعات سیستمیک بود.

اثربخشی کلی و مدت زمان کنترل بیمارانی که قبلا تحت رادیوتراپی داخل جمجمه قرار گرفته بودند بهبود یافته بود. میزان موثر کلی داخل جمجمه 33 درصد، میزان کنترل بیماری در 12 هفته 62 درصد و زمان متوسط ​​تا پیشرفت 13.2 ماه بود. مهم است که بیمارانی که به استفاده از کریزوتینیب ادامه می دهند پیشرفت کرده باشند، اما زمان بقای کلی آنها بیشتر از بیمارانی است که در طول پیشرفت به استفاده از دارو ادامه نداده اند.

اخیراً، کریزوتینیب به‌عنوان کارآزمایی مرحله 3 درمان خط اول، شامل 79 بیمار بود که قبلاً برای متاستازهای مغزی تحت رادیوتراپی قرار گرفته بودند و دریافتند که میانگین زمان پیشرفت داخل جمجمه‌ای معادل گروه شیمی‌درمانی است. نکته مهم این مطالعه این است که همه بیماران ابتدا تحت درمان رادیوتراپی قرار گرفتند و مطالعه قبلی PROFILE نشان داد که رادیوتراپی می تواند اثربخشی را بهبود بخشد و بنابراین بر اثر داخل جمجمه ای ناشی از کریزوتینیب به تنهایی تاکید شد.

دانش مرتبط در مورد متاستاز مغزی با بازآرایی ALK از گزارش های موردی و تجزیه و تحلیل زیرگروهی کارآزمایی های بالینی به دست می آید. هنگام تجزیه و تحلیل این داده ها، قضاوت در مورد ویژگی های بیماران همانطور که در گزارش مورد توضیح داده شده است، مهم است، زیرا بسیاری از مطالعات موارد مختلفی را بدون تمایز شامل می شود: متاستازهای علامت دار و بدون علامت، درمان های متعدد قبل از درمان مانند رادیوتراپی، داروهای مختلف، و پیگیری های مختلف در مطالعه مهارکننده های نسل دوم ALK، همچنین لازم است تشخیص داده شود که آیا کریزوتینیب قبلاً استفاده شده است یا خیر.

داده ها نشان می دهد که اثربخشی داخل جمجمه ای کریزوتینیب متفاوت است. بسیاری از بیماران بهبودی جزئی تا کامل ضایعات خارج جمجمه را نشان می دهند، اما تومورهای CNS پیشرفت کرده اند و بنابراین باید تحت شیمی درمانی قرار گیرند یا U را در نظر بگیرند.
داروهای نسل دوم

اگرچه کریزوتینیب به طور کلی موثر است، اکثر بیماران مبتلا به NSCLC بازآرایی شده با ALK همچنان در طول درمان متاستاز یا پیشرفت خواهند داشت. مطالعات اولیه نشان داده است که CNS محل اصلی شکست درمان در طول درمان با کریزوتینیب در تقریبا نیمی از بیماران است. مطالعات اخیر نشان داده است که شکست درمان CNS در 70 درصد بیماران دیده می شود! این به دلیل نفوذپذیری ضعیف کریزوتینیب در CNS است، اما همچنین به دلیل انتشار غیرفعال محدود و پمپاژ فعال P-glycoprotein است.

A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged سرطان ریه brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.

نقش مهارکننده های نسل دوم ALK در متاستاز مغزی

Ceritinib Novartis یک مهارکننده تیروزین کیناز خاص ALK نسل دوم است که توسط FDA تایید شده است و همچنین IGF-1R، گیرنده انسولین و ROS1 را هدف قرار می دهد. سرتینیب از طریق مسیرهای دیگر، اتوفسفوریلاسیون ALK و مسیر پایین دست STAT3 را مهار می کند. در یک مطالعه فاز 1، میزان موثر بیماران بدون کریزوتینیب 62٪ بود. با توجه به این موضوع، دو مطالعه فاز 2 در حال توسعه و اجرا است.

الکتینیب Roche قبلاً تأییدیه FDA را برای پیشرفت موفقیت آمیز خود در درمان دریافت کرده است. مطالعات نشان داده اند که در بیماران مبتلا به NSCLC بازآرایی شده ALK که با کریزوتینیب درمان نشده اند، میزان موثر الکتینیب 93.5٪ (43/46 مورد) است و مطالعه فاز 3 مربوطه در حال حاضر در حال انجام است.

مطالعات فارماکولوژی پیش بالینی نشان داده است که الکتینیب نفوذپذیری داروی CNS بهتری نسبت به کریزوتینیب دارد و غلظت داروی CNS دارو 63-94 درصد غلظت سرمی آن است. این ممکن است به این دلیل باشد که الکتینیب با کریزوتینیب و سرتینیب متفاوت است، گلیکوپروتئین P روی آن تأثیری ندارد و نمی تواند به طور فعال از محیط داخل جمجمه دفع شود.

در مطالعه ای بر روی بیماران مقاوم به کریزوتینیب، 21 بیمار از 47 بیمار شامل متاستاز مغزی بدون علامت یا بیمارانی با متاستاز مغزی بودند اما هیچ درمانی نداشتند، 6 بیمار پس از الکتینیب به بهبودی کامل، 5 بیمار بهبودی نسبی و XNUMX بیمار تومورهای پایدار داشتند.

در این مطالعه، 5 بیمار تحت اندازه‌گیری مایع مغزی نخاعی قرار گرفتند و دریافتند که یک رابطه خطی بین غلظت سرم و مایع مغزی نخاعی غیر کونژوگه وجود دارد. حدس زده می شود که کمترین غلظت در مایع مغزی نخاعی 2.69 نانومول در لیتر است که از نیمی از غلظت مهاری مهارکننده های ALK که قبلا گزارش شده بود، بیشتر است. در مرحله دوم مطالعه، 14 بیمار که کریزوتینیب دریافت نکرده بودند با الکتینیب درمان شدند و 9 بیمار بدون پیشرفت برای بیش از 12 ماه زنده ماندند.

یکی دیگر از درمان های موفقیت آمیز تایید شده توسط FDA، بریگاتینیب شرکت دارویی ARIAD نه تنها ALK را مهار می کند، بلکه EGFR و ROS1 را نیز هدف قرار می دهد. مطالعه روی این دارو نشان داد که 16 نفر از بیماران مقاوم به کریزوتینیب در زمان شروع دارو قبلاً متاستاز داخل جمجمه ای داشته اند و 4 نفر از این 5 بیمار پس از مصرف دارو تصویربرداری را نشان دادند. تاثير گذار.

مطالعات کمی در مورد فعالیت CNS مهارکننده‌های تیروزین کیناز نسل اول و دوم وجود دارد، اما کارآزمایی‌های فاز 3 تصادفی چند مرکزی وجود دارد.

نقش مهارکننده های ALK در متاستاز پیال

مطالعات کمی در مورد متاستاز مننژ پیال در ضایعات بازآرایی ALK به دلیل پیش آگهی کلی ضعیف و دشواری تعیین کمیت اثر درمانی وجود دارد. برخی از افراد 125 مورد متاستاز مننژ پیال NSCLC را مطالعه کردند و دریافتند که بقای کلی پس از رادیوتراپی کل مغز (WBRT) بهبود نیافته است، اما زمان بقا پس از شیمی درمانی ساب عنکبوتیه طولانی تر است.

در یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از 149 مورد متاستاز NSCLC پیال مننژ، بقای کلی بیماران پس از شیمی درمانی ساب عنکبوتیه، مهارکننده های EGFR و WBRT بهبود یافت. همچنین گزارش‌های کمی از مواردی وجود دارد که نشان می‌دهد در بیماران مبتلا به متاستازهای مننژ پیال بازآرایی‌شده با ALK، ضایعات داخل جمجمه‌ای در بیماران مبتلا به کریزوتینیب به‌علاوه استفاده زیر عنکبوتیه از متوترکسات بهبود یافته است. اما داده ها کمیاب است و نمی توان نتیجه ای گرفت.

نقش سایر داروهای نسل دوم در متاستاز مننژ پیال هنوز قطعی نیست، اما به نظر می رسد رژیم شیمی درمانی داخل جمجمه ای که در حال حاضر استفاده می شود به همراه مهارکننده های الکتینیب یا تیروزین کیناز موثرترین باشد.

ضد حمله در برابر مقاومت مهارکننده تیروزین کیناز

بسیاری از بیماران کریزوتینیب مقاومت اکتسابی ایجاد کردند و بسیاری از آنها در CNS رخ داد. تلاش برای افزایش اثر داخل جمجمه ای کریزوتینیب افزایش دوز است. در برخی گزارش‌های موردی، دوز واحد کریزوتینیب از 250 میلی‌گرم به 1000 میلی‌گرم در رژیم استاندارد افزایش یافته است. برخی از آنها با سایر داروها ترکیب شده اند در حالی که کریزوتینیب را تا 600 میلی گرم افزایش داده اند.

در استفاده با افزایش دوز، اثر تا حدی بهبود یافته است. توضیح این موضوع این است که کریزوتینیب دوز زیادی دارد و ترکیبی از داروها اثربخشی تومورهای بازآرایی ALK را برای سایر داروها بهبود می بخشد.

مهارکننده‌های نسل دوم ALK سریتینیب، الکتینیب و بریگاتینیب حداکثر نرخ مؤثر 58-70 درصد را دارند. مطالعات نشان داده‌اند که جهش‌های خاصی که باعث مقاومت در برابر مهارکننده‌های تیروزین کیناز نسل دوم می‌شوند، می‌توانند توسط سایر مهارکننده‌های تیروزین کیناز مورد هدف قرار گیرند.

شواهدی وجود دارد که نشان می دهد ادغام EML4-ALK با Hsp90 مرتبط است که نقش مهمی در رشد بسیاری از انواع تومورها ایفا می کند. سلول های NSCLC بازآرایی ALK، مانند ganetespib، AUY922، retispamycin، IPI-504 و سایر داروها، می توانند از طریق تخریب پروتئین فیوژن ALK باعث آپوپتوز و پسرفت تومور شوند.

درمان ترکیبی کریزوتینیب به همراه IPI-504 می‌تواند به یک اثر بازگشت تومور بسیار هیجان‌انگیز دست یابد. علاوه بر این، سلول‌های تومور مقاوم به کریزوتینیب نیز حساسیت پایداری به مهارکننده‌های Hsp90 نشان دادند. در حال حاضر آزمایشات مربوط به فاز 1 و فاز 2 وجود دارد.

برای غلبه بر مقاومت کریزوتینیب، برنامه هایی برای مسیرهای پایین دست یا سایر مسیرهای فعال سازی نیز وجود دارد. به عنوان مثال، مطالعات مرتبطی بر روی mTOR، PI3K، IGF-1R، و غیره وجود دارد. انتظار می‌رود که فناوری توالی‌یابی نسل بعدی، سایر فناوری‌های ضد دارو و آزمایش‌های بیشتری را علیه کینازهای وابسته به سیکلین، کینازهای شفق قطبی و تنظیم‌کننده‌های اپی ژنتیک توسعه دهد.

مهارکننده های ALK را برای بهبود نفوذپذیری یا فعالیت CNS تنظیم کنید

مهارکننده‌های نسل دوم ALK با خواص منحصربه‌فرد می‌توانند از سد خونی مغزی عبور کنند، بنابراین به طور انتخابی مشکل افزایش دوز را در CNS حل می‌کنند. در مدل موش، نفوذپذیری X-396 در مغز معادل کریزوتینیب است، X-396 از نظر تئوری می تواند به بیش از چهار برابر غلظت بازدارنده در مایع مغزی نخاعی برسد، و غلظت کریزوتینیب در مایع مغزی نخاعی نصف است. نیمه غلظت مهار! افزایش کارایی X-396 ممکن است با یون های هیدروژن ترکیب شود و اثر داخل جمجمه ای در همان غلظت زمانی که با ALK ترکیب شود افزایش می یابد.

X-396 در حال حاضر تحت آزمایشات بالینی برای ارزیابی اینکه آیا از نظر بالینی مؤثر است یا خیر. ساختار سایر داروهای نسل دوم مشابه X-396 است و نسبت غلظت مایع مغزی نخاعی به پلاسمای داروها نیز افزایش یافته است که تاثیر بهتری بر تومورهای داخل جمجمه خواهد داشت.

از نظر تئوری، راه‌هایی برای افزایش نفوذپذیری CNS با کاهش حجم مولکولی، افزایش حلالیت در چربی و اصلاح آن برای جلوگیری از اتصال به پروتئین‌های جریان رایج در سد خونی مغزی وجود دارد. آلکتینیب به دلیل اتصال ضعیف به گلیکوپروتئین P دارای نفوذپذیری قوی در CNS است. یکی دیگر از مهارکننده های نسل دوم ALK PF-06463922 برای جلوگیری از خروج آن در سد خونی مغزی و سطح تومور و افزایش نفوذپذیری به CNS و تومور طراحی شده است. اصل این است
برای کاهش وزن مولکولی، افزایش حلالیت چربی، تغییر تعداد پیوندهای هیدروژنی.

برای افزایش نفوذپذیری، سد خونی مغزی را تنظیم کنید

راه حل دیگر برای افزایش غلظت مایع مغزی نخاعی دارو، افزایش نفوذپذیری سد خونی مغزی است. همانطور که قبلا ذکر شد، سد خونی مغزی نقش غیرفعال و فعال دارد: گلیکوپروتئین P عامل اصلی حذف فعال مواد است. بنابراین یکی از راه حل ها مهار اتصال P گلیکوپروتئین به دارو است.

در مدل موش، افزودن الاکریدار می تواند غلظت داخل جمجمه ای کریزوتینیب را بعد از 70 ساعت تا 24 برابر کند و غلظت پلاسمایی آن طبیعی است که ممکن است به دلیل اشباع شدن جذب داخل جمجمه ای باشد. از آنجایی که اثر ترکیبی داروها خوب است، آزمایشات انسانی باید در نظر گرفته شود و باید به مطالعه در ترکیب با سریتینیب و سایر داروها توجه شود.

جهت تحقیق دیگر بر روی کینین وازواکتیو متمرکز است، مانند استفاده از آنالوگ های کینین برای تنظیم سد خونی مغز از طریق پروستاگلاندین ها و اکسید نیتریک. آزمایشات روی حیوانات نشان داده است که این رژیم می تواند مصرف CNS دارو را افزایش دهد و بقای کلی را افزایش دهد. کینین وازواکتیو همراه با مهارکننده‌های ALK می‌تواند بدن داخل جمجمه را افزایش دهد و می‌تواند از طریق نمونه‌برداری مایع مغزی نخاعی یا پیش آگهی بالینی مورد مطالعه کمی قرار گیرد.

تنظیم ریزمحیط تومور

شواهد قابل توجهی نشان داده‌اند که سلول‌های تومور متاستاتیک به احتمال بیشتری به ریزمحیط‌های غیرطبیعی مانند عروق خونی، عروق لنفاوی و ماتریکس خارج سلولی حمله می‌کنند. این ریزمحیط غیرطبیعی پیشرفت تومور، متاستاز و مقاومت درمانی را افزایش می دهد، که به ویژه برای جهش هایی که منجر به متاستازهای بیشتر می شود، مهم است.

یک نظریه این است که عادی سازی وضعیت فیزیولوژیکی بافت سالم می تواند پیش آگهی بیمار را بهبود بخشد. یکی از اهداف اصلی نرمال سازی، مقابله با ساختار عروقی نابسامان است. پرفیوژن عروقی این رگ های خونی کاهش می یابد که باعث کاهش رسیدن دارو به بافت هدف و ایجاد هیپوکسی موضعی می شود. هیپوکسی نه تنها پیشرفت تومور و متاستاز را افزایش می دهد، بلکه نشانه ای از تهاجم تومور است و اثرات درمان های وابسته به اکسیژن مانند رادیوتراپی را کاهش می دهد.

VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor بیوسیزوماب reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.

ALK نقش رادیوتراپی مغز میانی NSCLC را بازآرایی می کند

سن بیماران مبتلا به تومورهای بازآرایی ALK نسبتا پایین است، که یکی از مسائل کلیدی است که باید در درمان ضایعات داخل جمجمه مورد توجه قرار گیرد، زیرا بسیاری از بیماران هنوز کار می کنند، فرزندان خردسال دارند و باید از خانواده خود مراقبت کنند. این مستلزم حفاظت از عملکردهای شناختی، به ویژه عملکردهای شناختی مهم است.

با کشف مهارکننده های ALK، امید به بقای این بیماران طی سال ها محاسبه شده است و اولویت باید با کنترل طولانی مدت با حداقل عوارض جانبی درازمدت باشد. بیماران مبتلا به NSCLC بازآرایی شده با ALK، حتی اگر متاستاز مغزی داشته باشند، بقای طولانی‌تری دارند، که هدف درمان را از تسکین‌دهنده ساده به حفظ کیفیت زندگی و عملکرد شناختی بیماران تغییر می‌دهد.

با توجه به طولانی شدن زمان بقا، بیمارانی که متاستازهای کوچکتر دارند، به شدت توصیه می شود که جراحی رادیو تاکتیک استریوتاکتیک را در نظر بگیرند، زیرا WBRT شکل گیری حافظه و یادآوری اطلاعات را از بین می برد. با این وجود، متاستاز منتشر مغز همچنان به WBRT نیاز دارد، که ممکن است فرصتی برای استفاده از سد خونی مغزی آسیب دیده و استفاده همزمان از داروهای هدفمند برای افزایش غلظت مایع مغزی نخاعی باشد.

اطلاعات کمی در مورد عوارض جانبی کریزوتینیب همراه با رادیوتراپی وجود دارد. بنابراین، بیمارانی که کریزوتینیب برای ضایعات داخل جمجمه دریافت می کنند، باید حداقل 1 روز قبل از رادیوتراپی دارو را قطع کنند. در برخی از بیماران، کریزوتینیب پس از رادیوتراپی در مغز مجدداً استفاده شد و مشخص شد که کریزوتینیب پس از رادیوتراپی همچنان برای ضایعات خارج جمجمه ای موثر است که با نفوذپذیری پایین CNS داروها قبل از رادیوتراپی نیز مطابقت دارد.

مطالعات گزارش داده اند که بیماران مبتلا به متاستازهای مغزی بازآرایی ALK نسبت به بیماران مبتلا به نوع وحشی ALK زمان بقای قابل توجهی پس از رادیوتراپی طولانی تری دارند. این ممکن است به دلیل افزایش نفوذپذیری سد خونی مغزی و کاهش بیان P-گلیکوپروتئین طی چند هفته پس از پرتودرمانی باشد. علیرغم افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از درمان ترکیبی، انجام مطالعات درمان ترکیبی با عوارض جانبی کمتر مهارکننده‌های ALK آسان‌تر است و افزایش نفوذپذیری پس از رادیوتراپی می‌تواند مجدداً مورد هدف قرار گیرد.

نکته ای که باید بر آن تاکید شود توالی درمان هدفمند و رادیوتراپی است. مطالعات مختلف مرتبط نشان داده‌اند که مهارکننده‌های ALK می‌توانند از کاربرد مداوم سود ببرند، اما مقایسه‌ای بین مهارکننده‌های مختلف ALK وجود ندارد. مطالعات نشان داده است که استفاده از کریزوتینیب بعد از WBRT می تواند کنترل ضایعات داخل جمجمه را نیز بهبود بخشد. در نتیجه، داده‌ها نشان می‌دهند که مهارکننده‌های ALK را می‌توان پس از پرتودرمانی توصیه کرد و ممکن است اثربخشی دارو را بهبود بخشد.

رهنمودها و مسیرهای آینده

در موارد پیشرفت یا متاستاز مغزی، بحث های چند رشته ای شامل انکولوژی، رادیوتراپی، جراحی مغز و اعصاب و غیره باید در نظر گرفته شود. شبکه ملی درمان جامع سرطان توصیه می کند که بیمارانی که متاستازهای مغزی بدون علامت دارند باید از کریزوتینیب به تنهایی استفاده کنند. برای پیشرفت ضایعات داخل جمجمه، SRS یا WBRT باید در صورت وجود علائم در نظر گرفته شود و به دنبال آن از مهارکننده های ALK استفاده شود. اگر ضایعه را بتوان با SRS درمان کرد، باید از پرتودرمانی کل مغز اجتناب کرد تا بر عملکرد شناختی تأثیری نگذارد.

دستورالعمل ها توصیه می کنند که کریزوتینیب یا سرتینیب همچنان می تواند در بیماران با پیشرفت بدون علامت استفاده شود. گزارش های موردی نشان می دهد که طول مدت بقای بدون پیشرفت بین کریزوتینیب و رادیوتراپی پس از پرتودرمانی متفاوت است. اثربخشی مهارکننده‌های نسل دوم ALK باید پزشکان را تشویق کند تا با پیشرفت بیماری از این داروها برای بهبود درمان داخل جمجمه استفاده کنند.

با توجه به احتمال بالای عود داخل جمجمه ای هنگام استفاده از مهارکننده های ALK، معاینات مکرر MRI پس از رادیوتراپی برای ارزیابی پیشرفت متاستازها لازم است. برای متاستازهای تحت درمان با WBRT، انجام MRI هر 3 ماه یکبار توصیه می شود. البته بازآرایی های ALK از آن سود خواهند برد.

اگر متاستاز بیشتر تشدید شود، پزشک باید مهارکننده ALK مورد استفاده را تغییر دهد و در صورت ظاهر شدن علائم، باید دوباره پرتودهی شود. از منظر نسبت ریسک به فایده، آنها همچنان ترجیح می دهند که مجدداً درمان شوند. برای ضایعات داخل جمجمه ای بازآرایی شده با ALK، اگر رادیوتراپی به همراه مهارکننده های ALK پیشرفت کند، ترکیب پمترکسد بهترین گزینه به نظر می رسد.

اصلاح مهارکننده های هدفمند ALK برای غلبه بر مقاومت دارویی رایج، افزایش نفوذپذیری آن به CNS و بهبود نیروی اتصال و اثر آن پس از رسیدن به هدف، تحقیقات بیشتر و بیشتری در این زمینه انجام شده است. در آینده نزدیک، غلظت این داروها در CNS بیشتر خواهد شد و در صورت ظاهر شدن مقاومت دارویی داخل جمجمه ای می توان آنها را به صورت متوالی استفاده کرد.

با افزایش تکنیک‌های آزمایش DNA در دسترس، ممکن است به بیماران توصیه شود که بیوپسی‌ها را تکرار کنند تا مکانیسم مقاومت دارویی را در حین پیشرفت ارزیابی کنند، که این امر کاربرد بالینی مهارکننده‌های تیروزین کیناز را راهنمایی می‌کند که مؤثرتر هستند.

نتیجه

میزان متاستاز مغز در همه سرطان ها در حال افزایش است. یکی از برنامه‌های افزایش اثربخشی، تهیه مقاله در مورد ناهنجاری‌های ژنتیکی سرطان‌های خاص، مانند بازآرایی ALK است. در بیماران w
نشان داده است که کریزوتینیب با سرطان ریه بازآرایی شده با ALK نسبت به شیمی درمانی استاندارد برتری دارد، اما کنترل آن بر ضایعات داخل جمجمه هنوز ایده آل نیست. این مشکل و ظهور جهش‌های مرتبط با اثرات کریزوتینیب، باعث ظهور بسیاری از عوامل نسل دوم ضد ALK شده است که در مسیرهای مختلف عمل می‌کنند یا نفوذپذیری سد خونی مغزی را افزایش می‌دهند.

در آماده‌سازی‌های نسل دوم ضد ALK، مانند سریتینیب، اگرچه گلیکوپروتئین P هنوز تا حدی آن را پمپ می‌کند، اما کنترل قابل‌توجهی بر ضایعات داخل جمجمه نشان داده است. اثر داخل جمجمه ای بستگی به اثربخشی دارو دارد و نفوذپذیری سد خونی مغز ممکن است عوامل غیر قابل توضیح دیگری داشته باشد.

از آنجایی که داروهای هدفمند ALK نسبتا جدید هستند، هنوز تحقیقات کمی در مورد ترکیب این دارو و رادیوتراپی در مورد متاستازهای مغزی وجود دارد، اما این نیز یکی از برنامه های مهم و بالقوه موثر در درمان ترکیبی است. در نتیجه، مشخص شده است که بیماران مبتلا به NSCLC بازآرایی ALK می توانند به طور فعال پس از بهره مندی از داروهای جدید هدفمند زنده بمانند.

تا آنجا که به شناخت و عملکرد ضایعات متاستاتیک CNS مربوط می شود، تحقیقات بیشتری در مورد گزینه های درمانی جدید برای حل مشکلات کیفیت زندگی و پیش آگهی عملکردی مورد نیاز است. همچنین نیاز فوری به مطالعه مکانیسم های مقاومت دارویی وجود دارد. البته، اولین چیزی که مهم است این است که پزشکان باید مطالعه بیماران مبتلا به متاستاز مغزی را تقویت کنند تا زمان بهینه برای استفاده از مهارکننده‌های تیروزین کیناز نسل اول و دوم در بیماران NSCLC و همچنین زمان بهینه برای مغز مشخص شود. رادیوتراپی