التهاب مزمن می تواند باعث ایجاد انواع تومورهای بدخیم از جمله سرطان کبد شود. قبلاً اعتقاد بر این بود که التهاب مستقیماً بر سلول های تومور تأثیر می گذارد و تمایز آنها را تحریک می کند تا آنها را از مرگ محافظت کند. دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو، مایکل کارین و دیگران دریافتند که هپاتیت مزمن با سرکوب نظارت سیستم ایمنی، سرطان کبد را تحریک می کند. (Nature. 2017 نوامبر 08. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in تومور treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent سرطان کبد.
محققان از مدل موش های مهندسی شده سنتی ناشی از جهش ژنی استفاده نکردند، بلکه از مدل موش ناشی از سیر طبیعی استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) استفاده کردند. این تومور بیشتر شبیه سرطان کبد انسان است. NASH یک بیماری مزمن پیشرونده کبدی است که در اثر تجمع چربی در کبد ایجاد می شود. این می تواند باعث آسیب کبد، فیبروز و تعداد زیادی جهش ژنی شود که منجر به سیروز، نارسایی کبد و کارسینوم کبدی شود.
این مطالعه نشان داد که جهش‌های ژنی مرتبط با NASH می‌توانند سیستم ایمنی، از جمله سلولهای T سیتوتوکسیک را برای شناسایی و حمله به سلولهای تومور در حال ظهور تحریک کنند. با این حال، در انسان و موش، هپاتیت مزمن همچنین باعث تجمع سلول های لنفوسیت IgA + سرکوب کننده سیستم ایمنی می شود.
در نبرد دو سلول ایمنی، سلول های IgA + و سلول های T سیتوتوکسیک، لنفوسیت های سرکوب کننده ایمنی پیروز می شوند. سلول های IgA+ لیگاند مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-L1) و اینترلوکین-10 را بیان می کنند و مستقیماً لنفوسیت های CD8 + T کبدی را از طریق PD-L1 مهار می کنند. پس از سرکوب سلول های T، تومورهای کبدی در موش های هپاتیت مزمن تشکیل شده و رشد می کنند.
علاوه بر این، در میان 15 موش فاقد سلولهای T ضد تومور، 27 درصد از موش‌ها در 6 ماهگی به تومورهای کبدی بزرگ مبتلا شدند و هیچ یک از موش‌های دارای سلولهای T سیتوتوکسیک تومور نداشتند. تقریباً هیچ توموری در موش‌های بدون لنفوسیت‌های سرکوب‌کننده ایمنی وجود ندارد که نشان‌دهنده عدم وجود سلولهای IgA+ است، بنابراین سلولهای T سیتوتوکسیک می‌توانند برای تکمیل اثر ضد تومور رها شوند.
PD-L1 دارای اثر القای لنفوسیت های سرکوب کننده سیستم ایمنی برای سرکوب سلول های T سیتوتوکسیک است و ضعف این مکانیسم عمل را آشکار می کند. هنگامی که محققان از داروها یا مهندسی ژنتیک برای مهار PD-L1 استفاده کردند، سلول های IgA+ از کبد حذف شدند. سلول های T سمی دوباره فعال شده در از بین بردن تومورها نقش دارند. این امر پشتیبانی نظری برای مسدود کردن PD-L1 با داروهای مهارکننده PD-1 فراهم می کند که می تواند باعث رگرسیون سرطان کبد شود. اولین عضو این دسته از داروها، نیولوماب، اخیراً برای درمان سرطان سلولهای کبدی پیشرفته تأیید شده است. محققان در حال مطالعه نحوه تجمع سلولهای IgA+ در کبد هستند و امیدوارند راه‌هایی برای تداخل در تجمع یا تولید این سلول‌ها پیدا کنند و ایده‌های جدیدی برای پیشگیری یا درمان زودهنگام سرطان کبد ارائه کنند.
Nivolumab Bristol-Myers Squibb (Nivolumab، Opdivo) در سپتامبر سال جاری توسط FDA ایالات متحده برای بیماران سرطان کبد پس از درمان سورافنیب تأیید شد و اولین و تنها FDA تأیید شده در این نشانه از داروهای ایمنی ضد تومور شد.
در حال حاضر، مهارکننده‌های PD-1 شامل Pembrolizumab (Keytruda)، Durvalumab AstraZeneca (Imfinzi)، BeiGene BGB-A317، Hengrui's SHR-1210، و غیره. آزمایش‌های بالینی برای درمان سرطان کبد در حال انجام است.
