Cáncer de hígado
El cáncer de hígado es actualmente la quinta causa más común de muerte relacionada con el cáncer en el mundo. El fármaco de tratamiento sistémico de primera línea actual es principalmente sorafenib, pero normalmente sólo prolonga la supervivencia general de 3 meses y tiene efectos secundarios graves.
En 2010, la inmunoterapia tuvo éxito por primera vez en el melanoma. Desde entonces, se ha dirigido a la molécula inmunosupresora PD-1, al ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y al antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Se ha aprobado la inclusión de anticuerpos monoclonales uno tras otro, rompiendo a través de la fortaleza de varios tumores sólidos y brindando enormes beneficios de supervivencia a los pacientes con cáncer avanzado, incluido el carcinoma hepatocelular.
Por ejemplo, los datos de los inhibidores del punto de control inmunológico en estadio I / II del carcinoma hepatocelular avanzado muestran que la tasa de respuesta objetiva duradera para el uso de primera y segunda línea es de aproximadamente el 20%. También se están realizando estudios clínicos de anti-PD-1 / anti-PD-L1 en combinación con otras moléculas de puntos de control. Además de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, otras estrategias para utilizar el sistema inmunológico, incluida la terapia con células NK de células CAR-T y las vacunas peptídicas contra los antígenos del carcinoma hepatocelular, también han entrado en estudios de fase I / II. A continuación, haremos un balance sistemático para todos.
Inhibidor de puntos de control inmunológico
PD-1 y PD-L1 / PD-L2
Los puntos de control inmunológico son moléculas de la superficie de las células T que pueden inhibir o estimular el sistema inmunológico. Es importante destacar que son responsables de mantener su propia tolerancia y prevenir respuestas inmunes innecesarias o excesivas.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced cáncer de hígado que son resistentes a NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the inmunoterapia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos clínicos de otras inmunoterapia anti-PD-1 / anti-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 y Keynote-394, NCT03062358) son dos ensayos clínicos de fase III que comparan keytruda como tratamiento de segunda línea para pacientes con CHC avanzado con placebo.
Además, varios nuevos inhibidores de los puntos de control inmunológico Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) y durvalumab (anti-PD-L1) se están evaluando actualmente como tasas de respuesta al tratamiento de segunda línea.
CTLA-4
CTLA-4 es un homólogo de CD28 expresado en células T activadas. Suprime la activación de las células T compitiendo por el CD7 de su ligando B1-28, que transmite una señal inmunoestimuladora y, a su vez, envía una señal inhibidora a las células T.
tremelimumab (tisimumab) es el único anticuerpo anti-CTLA-4 probado como monoterapia o terapia de combinación en el tratamiento del CHC avanzado. Un pequeño ensayo clínico piloto de 20 pacientes con viremia con CHC relacionado con el virus de la hepatitis C (VHC) mostró que no solo la tasa de respuesta parcial de la actividad antitumoral fue del 17.6%, sino que también mostró una actividad antiviral y una disminución de la carga viral significativa.
Otros puntos de control inhibitorios y puntos de control inmunitarios
Además de PD-1 / PD-L1 y CTLA-4, existen otros receptores inhibidores, como la mucina 3 de inmunoglobulina de células T (TIM-3) y el gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3). Los ensayos que combinan la terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 con fármacos dirigidos a TIM-3 (NCT03099109) y LAG-3 (NCT03005782 y NCT01968109) ya están en marcha.
Estrategia de inmunoterapia combinada para el cáncer de hígado avanzado
Aunque la tasa de respuesta del tratamiento con un solo agente con inhibidores de los puntos de control inmunitarios ha superado con creces la tasa de respuesta del sorafenib, en general sigue siendo muy baja (<20%). Por lo tanto, en la clínica, continuamos explorando estrategias para maximizar la respuesta del paciente. Por ejemplo, la combinación de inhibidores de puntos de control inmunitarios con otros inhibidores de puntos de control, inhibidores de quinasas de molécula pequeña, otros tratamientos sistémicos y locales.
Un ensayo de fase I / II de la combinación de devarumab (durvalumab) y temlimumab (tremelimumab) para el cáncer de hígado avanzado mostró una tasa de respuesta del 20% sin efectos adversos graves. Actualmente se está reclutando un estudio de fase III (NCT03298451) de esta combinación para el tratamiento de primera línea.
También se está investigando la sinergia entre los inhibidores de los puntos de control inmunológico y las terapias locales (incluidas la ablación, la radioterapia y la quimioembolización transarterial (TACE)). Los tumores con baja carga de mutación y menos antígenos nuevos son generalmente menos inmunogénicos y tienen una respuesta baja o nula (o resistencia primaria) a los inhibidores de puntos de control. El tratamiento local y la radioterapia inducen inflamación y producen nuevos antígenos que se liberan al torrente sanguíneo. Por lo tanto, se espera que la combinación de inhibidores de puntos de control y terapia de área local aumente la sensibilidad a los inhibidores de puntos de control.
En un estudio preliminar de 32 pacientes, se utilizó temlimumab (tremelimumab) en combinación con ablación por radiofrecuencia o TACE. Se observan reacciones parciales hasta en un 25% de los pacientes.
El departamento médico de Global Oncologist Network enumera los ensayos clínicos actuales de monoterapia con inhibidores de puntos de control de inmunoterapia y terapia combinada en la siguiente tabla para su referencia. Quienes quieran participar pueden llamar al departamento médico para una evaluación preliminar.
Terapia de células inmunes
TERAPIA CELULAR CAR-T
Las células T diseñadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR) adquieren la capacidad de reconocer ciertos antígenos, lo que permite que células específicas (incluidas tumor células) para ser objetivo. La terapia basada en CAR-T ha tratado con éxito las neoplasias malignas hematológicas positivas para CD19, lo que allanó el camino para su aplicación en tumores sólidos. En el CHC, el glipicano-3 (GPC3) se usa más comúnmente como objetivo para la terapia CAR-T y tiene una actividad antitumoral significativa tanto in vitro como in vivo. En segundo lugar, la alfafetoproteína (AFP), que suele sobreexpresarse en el CHC, también se utiliza como diana y tiene una potente respuesta antitumoral. Actualmente hay al menos 10 ensayos clínicos de fase I/II (casi todos realizados en China) para estudiar la aplicación de las células CAR-T en el CHC avanzado.
Terapia con células NK
NK (célula asesina natural, NK) es la célula inmunitaria con el efecto anticancerígeno más fuerte. El lugar más poderoso es que puede alienar directa y rápidamente cuerpos extraños (infecciones virales y bacterianas) sin el proceso de presentación de antígenos y sin que otras personas lo informen. Células, células cancerosas, células senescentes, etc.)
Las células NK, como la "Patrulla Molecular", patrullan el torrente sanguíneo. Una vez que encuentran células extrañas o células mutantes que han perdido su autoidentificación (llamadas MHC), el receptor de la célula NK envía inmediatamente una señal y se apresura a la membrana de la célula diana. Es decir, las células NK deben estar en la primera línea de batalla. Le libera partículas tóxicas, disuelve rápidamente las células objetivo y hace que las células cancerosas mueran en 5 minutos.
Cabe señalar que las células NK, como parte central del sistema inmunológico, son las células inmunitarias innatas más valiosas del cuerpo humano, pero son muy raras en la sangre periférica humana y representan solo el 5% -10% de los linfocitos. Las células representan el 30-50% de los linfocitos en el hígado del hígado humano. En comparación con las células NK circulantes, las células NK en el hígado tienen características fenotípicas y características funcionales únicas, que muestran una mayor citotoxicidad para las células tumorales. Durante la aparición de cáncer de hígado, la proporción de células NK y la función de producción de citocinas (interferón-γ) y la actividad citotóxica se reducen. Por lo tanto, las terapias que reactivan las células NK y las utilizan para atacar tumores incluyen
ude quimioinmunoterapia y trasplante adoptivo de células NK. Actualmente hay 7 ensayos clínicos de fase I / II que investigan la inmunoterapia basada en células NK en pacientes con CHC, la mayoría de los cuales adoptan la transferencia adoptiva de células NK autólogas o alogénicas.
Vacuna peptídica
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Un estudio preliminar de fase I de 33 pacientes con CHC avanzado que usaron la vacuna peptídica GPC3 mostró que la vacuna fue bien tolerada, 1 paciente tuvo remisión parcial (3%) y 19 pacientes tenían enfermedad estable a los 2 meses (58%). El noventa por ciento de los pacientes desarrollaron una respuesta de linfocitos T citotóxicos después de la inducción con una vacuna específica de GPC3, que se asoció con la supervivencia general. El uso combinado de la vacuna peptídica GPC3 y otras terapias se está explorando más a fondo en la actualidad.
Palabras para pacientes con cáncer de hígado
Hemos entrado en una nueva era en el tratamiento del hepatocarcinoma, en la que próximamente las estrategias basadas en los inhibidores de puntos de control inmunitarios se convertirán en la base, ya sea en monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control e inhibidores de cinasas. Además, la investigación y el desarrollo de nuevas inmunoterapias también han brindado más esperanza y opciones de tratamiento a pacientes avanzados. Debido a que hay demasiados ensayos clínicos, es imposible presentarlos uno por uno en este artículo.
