Qué hacer con la resistencia a los medicamentos dirigidos al cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que desea saber aquí
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced cáncer de pulmón de células no pequeñas in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. ¿Por qué la terapia dirigida para el cáncer de pulmón de células no pequeñas es resistente?
La resistencia a fármacos dirigida se suele dividir en resistencia primaria y resistencia secundaria.
1. Resistencia primaria a los medicamentos: se refiere a las mutaciones diana de EGFR del propio paciente, pero debido a la presencia natural de mutaciones del gen KRAS, las tabletas de gefitinib y clorhidrato de erlotinib y otros medicamentos dirigidos no son efectivos. Después de 3 meses de uso, se produce resistencia a los medicamentos.
2. Resistencia secundaria a los medicamentos: En el curso del tratamiento con fármacos dirigidos, debido a que los fármacos siguen inhibiendo la vía de la señal diana, el tumor produce otras mutaciones genéticas para escapar del fármaco, lo que inhibe el efecto terapéutico del fármaco dirigido sobre el objetivo del EGFR, lo que conduce a la resistencia al fármaco. El tiempo efectivo de la medicación suele ser superior a 3 meses.
2. Mecanismo de resistencia a los fármacos de la terapia dirigida para el cáncer de pulmón de células no pequeñas
There are currently three specific mechanisms for non-small cell cáncer de pulmón y de drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. ¿Cómo juzgar si los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tienen resistencia a los medicamentos?
1. Por lo general, cuando el fármaco es resistente, el fármaco dirigido no puede controlar el crecimiento del tumor, lo que hará que el tumor crezca o metastatice lejos. En este momento, el paciente tendrá ciertos síntomas, como no haber tosido antes, pero comenzó a toser recientemente o después de una metástasis cerebral El paciente tendrá mareos, dolor de cabeza, vómitos sin causa y los pacientes con metástasis ósea experimentarán dolor, compresión nerviosa y otros síntomas. En este momento, el paciente debe estar atento.
2. Para los pacientes que pueden desarrollar resistencia a los medicamentos, la mejor manera es ir al hospital para una revisión periódica. Determine si el fármaco objetivo es resistente mediante marcadores tumorales y examen por imágenes.
4. Una vez que el paciente desarrolla resistencia a los medicamentos, el médico generalmente recomienda una segunda biopsia, ¿qué significa?
En términos generales, todos los pacientes con cáncer de pulmón que toman medicamentos EGFR-TRI y tienen progresión de la enfermedad deben someterse a una segunda biopsia.
1. Vuelva a aclarar el diagnóstico patológico para determinar si se trata de un nuevo cáncer primario o de una recidiva del cáncer.
2. Realizar la segunda prueba genética para determinar si se trata de nuevo de resistencia a fármacos provocada por la mutación del gen, y detectar si existe un nuevo plan de tratamiento dirigido.
La segunda biopsia puede detectar rápidamente la progresión de la enfermedad, revelar los mecanismos de resistencia a los medicamentos y formular planes de tratamiento de seguimiento adecuados. La segunda biopsia se divide principalmente en biopsia de tejido y biopsia líquida. La biopsia de tejido se divide principalmente en biopsia por toracotomía, biopsia por broncoscopia y biopsia pulmonar percutánea. Para los pacientes que no pueden obtener tejido tumoral, se puede seleccionar una biopsia líquida basada en la tecnología de secuenciación de genes NGS en sangre para obtener más oportunidades de tratamiento.
5. ¿Qué debo hacer si aparece resistencia a los medicamentos después de la terapia dirigida con TKI de primera generación para el cáncer de pulmón de células no pequeñas?
La primera generación de EGFR-TKI incluye gefitinib, erlotinib e icotinib.
De acuerdo con las pautas de la NCCN, la prueba de la mutación T790M se recomienda por primera vez después de la primera generación de resistencia a EGFR-TKI. Se adoptan diferentes estrategias según si el paciente tiene síntomas, si hay metástasis cerebral, si es progresión local o progresión múltiple.
1. Para pacientes con T790M positivo: el La primera recomendación es el tratamiento con osimertinib, continuar el tratamiento con TKI para pacientes con progresión lenta y tratamiento local para pacientes con progresión local, incluida radioterapia para metástasis cerebrales, radioterapia local para lesiones únicas y quimioterapia para pacientes con progresión extensa.
2. Para pacientes T790M negativos: se puede administrar quimioterapia, o inmunoterapia puede seleccionarse basándose en la expresión de PD-L1 del paciente.
3. Para pacientes asintomáticos después de la farmacorresistencia: El tratamiento local se puede tomar o continuar durante una generación de tratamiento con TKI. Para los pacientes con metástasis cerebrales únicamente, se puede considerar el tratamiento local y continuar usando la primera generación de EGFR-TKI.
6. ¿Cuánto tiempo después de tomar osimertinib desarrollará resistencia a los medicamentos?
Osimertinib es el fármaco dirigido a EGFR-TKI de tercera generación con un período de resistencia al fármaco promedio de aproximadamente 11 meses. Sin embargo, en aplicaciones clínicas, muchos pacientes también desarrollan mutaciones de resistencia después de dos o tres años después de tomar osimertinib, por lo que la situación específica del tiempo de resistencia a oxitinib varía de persona a persona.
7. ¿Cuál es el mecanismo de resistencia a los medicamentos del osimertinib?
El mecanismo de resistencia a los medicamentos de osimertinib es muy complicado, incluida la mutación C797S, amplificación MET / reordenamiento RET / reordenamiento ROS-1, amplificación HER-2, mutación BRAF, mutación RAS, mutación FGFR1, conversión a cáncer de pulmón de células pequeñas mutaciones, etc., y los regímenes farmacológicos posteriores para diferentes mecanismos de resistencia a los medicamentos son diferentes.
1. Nuevas mutaciones del gen EGFR: Las mutaciones EGFR796 y 797 representaron el 24.7%, las mutaciones EGFR 792 representaron el 10.8%, las mutaciones EGFR 718 y 719 representaron el 9.7% del gen -EGFR, mutaciones resistentes, representaron el 45% de todos los pacientes, cerca de la mitad del país.
2. Otras mutaciones genéticas: incluyendo PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, etc. Una variedad de genes impulsores de cáncer de pulmón comunes y poco comunes están involucrados y están más dispersos.
3. Transformado en cáncer de pulmón microcítico.
8. ¿Qué hacer después de la terapia dirigida con oxitinib para la resistencia a los medicamentos?
Para diferentes genes de resistencia, la solución inicial es la siguiente:
1. Para el caso de la triple mutación (C797S / T790M / 19-del), el efecto de seleccionar bugatinib es mejor que osimertinib / gefitinib, y el efecto no se ve afectado por la ubicación espacial de C797S y T790M. (1) Bugatinib combinado con la clase anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) puede mejorar el efecto terapéutico de las mutaciones triples, y la combinación de dos fármacos puede tener un efecto sinérgico; (2) Bugatinib combinado con Selumetinib (Simetinib) puede superar la resistencia de osimertinib causada por la mutación C797S.
2. Para la transposición de EGFR C797S, considere los medicamentos dirigidos de primera generación combinados con medicamentos dirigidos de tercera generación, como osimertinib combinado con gefitinib / erlotinib. Para la alineación cis, puede
elija los medicamentos dirigidos a Bugatinib + VEGF.
3. Si solo hay una mutación C79CS, puede usar un inhibidor de EGFR de primera generación, como gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. La amplificación de MET sugiere que osimertinib se combinó con inhibidores de MET (camatinib, crizotinib, savolitinib, etc.). Las mutaciones de BRAF sugieren que osimertinib se combinó con inhibidores de BRAF (dalafinib + trametinib). La mutación RET sugirió que Osimertinib se combinó con Kabotinib y, por supuesto, mejor es Osimertinib combinado con BLU-667.
Se recomienda que, después de la resistencia a oxetinib, sea mejor volver a realizar una prueba genética y seleccionar el fármaco dirigido apropiado de acuerdo con el objetivo de mutación para ayudar mejor al tratamiento. Es mejor consultar a un médico profesional para la terapia combinada de medicamentos dirigidos.
9. Efectos secundarios de los fármacos dirigidos contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas
El objetivo de los fármacos dirigidos a moléculas moleculares es claro, pero eso no significa que no se produzcan reacciones adversas clínicas. Las reacciones adversas de los medicamentos dirigidos como diarrea, proteinuria, presión arterial alta, erupción cutánea similar al acné y enfermedades cardíacas son bien conocidas. Aunque los fármacos dirigidos son más bajos que los citotóxicos tradicionales, todavía no deben subestimarse. Algunas reacciones adversas raras suelen ser difíciles de diagnosticar debido al diagnóstico clínico, lo que a menudo conduce a consecuencias graves.
Por ejemplo, el tratamiento con erlotinib puede causar elevación asintomática de las transaminasas hepáticas, y rara vez se informa hemorragia gastrointestinal, mientras que gefitinib es una terapia dirigida anti-EGFR de molécula pequeña, aunque su metabolismo es principalmente hepático Aproximadamente el 4% son eliminados por los riñones en forma de prototipos y metabolitos, y clínicamente propenso a insuficiencia renal aguda, que mejora tras la retirada del fármaco. En la farmacoterapia dirigida, deben evitarse en la medida de lo posible las reacciones adversas graves e incluso letales. Las reacciones adversas afectarán la confianza del paciente en el tratamiento. Las reacciones adversas graves pueden interrumpir el proceso de tratamiento.
