Πρόβλημα καρκίνου του πνεύμονα
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of καρκίνος του πνεύμονα είναι τα πρώτα μεταξύ των ανδρών και η συχνότητα εμφάνισης και η θνησιμότητα των γυναικών είναι η δεύτερη. Κάθε χρόνο στις 17 Νοεμβρίου είναι η «Διεθνής Ημέρα κατά του Καρκίνου του Πνεύμονα» και το 2015 είναι το «Πρώτο Έτος Ιατρικής Ακριβείας». Ελπίζουμε ότι αυτή την ιδιαίτερη μέρα, θα μεταδώσουμε περισσότερες γνώσεις για τον καρκίνο του πνεύμονα σε άτομα με ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα γύρω μας: ο καρκίνος του πνεύμονα δεν είναι ανίατη ασθένεια, επιστημονική πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα, ξεκινώντας από την κατανόηση του καρκίνου του πνεύμονα.
Αιτίες του καρκίνου του πνεύμονα
Οι κύριες αιτίες του καρκίνου του πνεύμονα περιλαμβάνουν το κάπνισμα, τη ρύπανση του περιβάλλοντος, την επαγγελματική έκθεση, τη χρόνια πνευμονοπάθεια και τη γενετική ευαισθησία. Μεταξύ αυτών, το κάπνισμα είναι ο πρώτος παράγοντας υψηλού κινδύνου για τη συχνότητα του καρκίνου του πνεύμονα. Πάνω από το 80% των καρκίνων του πνεύμονα θεωρείται ότι προκαλούνται από το κάπνισμα και οι καπνιστές έχουν περισσότερες από 10 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα από τους μη καπνιστές. Οι γυναίκες που δεν καπνίζουν θα έχουν 30% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα επειδή ο σύζυγός τους καπνίζει. Συγκεκριμένα, ο πληθυσμός των «τριών 20», δηλαδή άτομα που καπνίζουν για περισσότερα από 20 χρόνια, άτομα που άρχισαν το κάπνισμα πριν από την ηλικία των 20 ετών και άτομα που καπνίζουν περισσότερα από 20 τσιγάρα την ημέρα είναι όλοι ομάδες υψηλού κινδύνου. για τον καρκίνο του πνεύμονα. Λόγω του πολύ μεγάλου αριθμού καπνιστών στην Ινδία, η συχνότητα του καρκίνου του πνεύμονα εδώ είναι πολύ υψηλή.
Περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως το κάπνισμα, η επαγγελματική έκθεση και η περιβαλλοντική ρύπανση θα έχουν διαφορετική «παθογένεση» για άτομα με διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο. Για παράδειγμα, μερικοί άνθρωποι πληρούν τις «τρεις 20» συνθήκες αλλά δεν θα εμφανίσουν καρκίνο του πνεύμονα, ενώ άλλοι έχουν καρκίνο του πνεύμονα. Ονομάστε γενετικά αυτή τη διαφορά «γενετική ευαισθησία».
Ευαισθησία στον καρκίνο του πνεύμονα
Γενετική ευαισθησία σημαίνει ότι λόγω της επίδρασης γενετικών παραγόντων, ή ενός συγκεκριμένου γενετικού ελαττώματος, έχει τα χαρακτηριστικά της επιρρεπούς σε ορισμένες ασθένειες. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, όταν διαφορετικοί άνθρωποι καπνίζουν την ίδια ποσότητα, μερικοί άνθρωποι αναπτύσσουν καρκίνο του πνεύμονα και άλλοι δεν αναπτύσσουν καρκίνο του πνεύμονα. Αυτό μπορεί να καθοριστεί από τη γενετική ευαισθησία. Η γενετική ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα είναι ένα άλλο σημαντικό πεδίο έρευνας για τον καρκίνο του πνεύμονα. Αν και οι περισσότεροι από τους καρκίνους του πνεύμονα δεν σχετίζονται με άμεσους γενετικούς παράγοντες, εκτός από ορισμένους οικογενειακούς καρκίνους του πνεύμονα, μέσω των ερευνητικών μεθόδων ανάλυσης συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα, οι επιστήμονες βρήκαν ορισμένα Γονίδια και τόπους που σχετίζονται με τη γενετική ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα.
Η οικογένεια του κυτοχρώματος P450 είναι ένα σημαντικό οξειδωτικό μεταβολικό ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό πολλών σημαντικών φαρμάκων. Πολλά μέλη της οικογένειάς του, τα CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 και CYP2A13, έχουν πολλαπλές θέσεις σε γονίδια που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Αυτό σχετίζεται με τη μεταβολική ικανότητα των χημικών ουσιών που εισάγονται στο σώμα, όπως το κάπνισμα και οι περιβαλλοντικοί ρύποι: άτομα με φτωχή μεταβολική ικανότητα μπορεί να είναι πιο πιθανό να συσσωρεύσουν ουσίες όπως πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (PAH), που μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στον πνευμονικό ιστό.
Επιπλέον, μια μελέτη κοόρτης 5,739 ασθενών με σποραδικό καρκίνο του πνεύμονα και 5,848 υγιών μαρτύρων έλεγξε τη θέση γενετικής ευαισθησίας στη θέση rs2736100 (TERT) στο χρωμόσωμα 5 και ο γονότυπος TT σε αυτό το σημείο συσχετίστηκε με υψηλή συχνότητα καρκίνου του πνεύμονα. Το TERT είναι μια αντίστροφη μεταγραφάση της τελομεράσης, υπό φυσιολογικές συνθήκες, αναστέλλει όγκος παραγωγής, αλλά τα μεταλλαγμένα μπορεί να χάσουν ή να μειώσουν τη λειτουργία του ενζύμου, με αποτέλεσμα να είναι επιρρεπείς σε όγκους.
Φυσικά, υπάρχουν ακόμα πολλές μελέτες σχετικά με τη γενετική ευαισθησία που σχετίζεται με τον καρκίνο του πνεύμονα, και εδώ είναι μόνο μερικές. Πιστεύεται ότι με την εμβάθυνση της έρευνας, θα εντοπιστούν περισσότερα γονίδια ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα και θα αποκαλυφθεί σταδιακά η σχέση μεταξύ αυτών των ευαίσθητων σημείων και του ενδεχόμενου καρκίνου του πνεύμονα.
Φάρμακο ακριβείας για καρκίνο του πνεύμονα
Η «ιατρική ακριβείας» είναι μια αναδυόμενη μέθοδος πρόληψης και θεραπείας ασθενειών, η οποία βασίζεται στην κατανόηση των γονιδίων, του περιβάλλοντος και του τρόπου ζωής του ατόμου. Επί του παρόντος, η ιατρική ακριβείας είναι η πιο ώριμη ή η πιο αποτελεσματική μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), που ευθύνεται για περισσότερο από το 80% του καρκίνου του πνεύμονα. Η χειρουργική επέμβαση εξακολουθεί να είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία, αλλά είναι κατάλληλη μόνο για έναν μικρό αριθμό ασθενών με μη εντοπισμένες μεταστάσεις στο ΜΜΚΠ και πολλοί ασθενείς θα εξακολουθήσουν να υποτροπιάζουν μετά την επέμβαση. Τα τελευταία χρόνια, ο ρόλος του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) στην ογκογένεση του καρκίνου του πνεύμονα και η στοχευμένη θεραπεία για τον EGFR αναγνωρίζονται σταδιακά κλινικά. Ο κλινικά εύλογος έλεγχος των στόχων θεραπείας με EGFR και ο προσδιορισμός των αποτελεσμάτων των εξετάσεων διαδραματίζουν εξαιρετικά σημαντικό ρόλο στη θεραπεία. Ο σημαντικός ρόλος γίνεται το κλειδί για τη θεραπεία. Ταυτόχρονα, οι μεταλλάξεις KRAS και BRAF και η αναδιάταξη του γονιδίου ALK και ο ρόλος του γονιδίου PD-L1 στη στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα έχουν επίσης αναγνωριστεί σταδιακά κλινικά.
Egfr
Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και τα μέλη της οικογένειάς του διαδραματίζουν σημαντικό καρκινογόνο ρόλο ρυθμίζοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση, τη μετανάστευση και την αγγειογένεση του όγκου. Οι αλλαγές στα μόρια σηματοδότησης του EGFR περιλαμβάνουν την εμφάνιση και ανάπτυξη διαφόρων κακοήθων όγκων. Αν και ο μηχανισμός με τον οποίο οι μεταλλάξεις του EGFR προκαλούν καρκίνο δεν είναι πλήρως κατανοητός, είναι σαφές ότι οι μεταλλάξεις του EGFR μπορούν να ενισχύσουν τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης τυροσίνης.
Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ασία, περίπου το 10% και το 35% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα έχουν μεταλλάξεις EGFR. Αυτές οι μεταλλάξεις εμφανίζονται ως επί το πλείστον στα εξόνια 18-21, από τα οποία περίπου το 90% των μεταλλάξεων είναι διαγραφές ή εξόνια του εξωνίου 19. Son 21 L858R σημειακή μετάλλαξη. Αυτές οι μεταλλάξεις αυξάνουν τη δραστηριότητα της κινάσης EGFR, οδηγώντας στην ενεργοποίηση των κατάντη οδών σηματοδότησης. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι μεταλλάξεις EGFR συχνά συνοδεύονται από άλλους τύπους μεταλλάξεων ή αναδιατάξεων, όπως μεταλλάξεις KRAS και αναδιατάξεις ALK.
Επί του παρόντος, τα μοριακά στοχευμένα φάρμακα που αναπτύχθηκαν για τον EGFR χωρίζονται κυρίως σε δύο κατηγορίες: 1. Μικρομοριακοί αναστολείς κινάσης τυροσίνης (TKI), όπως το gefitinib και το erlotinib, και το icotinib που αναπτύχθηκε ανεξάρτητα στην Κίνα. στον ενδοκυτταρικό τομέα EGFR. 2. Φάρμακα μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAb), όπως το cetuximab και το panitumumab, τα οποία συνδέονται και τα δύο στην εξωκυτταρική περιοχή του EGFR, ο αποκλεισμός εξαρτάται από την ενεργοποίηση του συνδέτη με EGFR. Τα παραπάνω φάρμακα μπλοκάρουν τις διαμεσολαβούμενες από EGFR ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης μέσω ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών οδών, αντίστοιχα, αναστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη και μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων, προάγοντας την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων και αυξάνοντας την ευαισθησία στη χημειοθεραπεία.
ΓΡΑΤΣΟΥΝΙΑ
Το RAS είναι ένα κοινό ογκογονίδιο σε ανθρώπινους όγκους. Τα γονίδια που σχετίζονται με ανθρώπινους όγκους στην οικογένεια γονιδίων RAS αποτελούνται από K-ras, H-ras και N-ras. Μεταξύ αυτών, ο K-ras (v-Ki-ras2 ποντικού Kirsten σάρκωμα ογκογονίδιο ιού Το υψηλότερο ποσοστό μετάλλαξης των ομολόγων είναι 17-25%. Ταυτόχρονα, το γονίδιο K-ras είναι επίσης το ογκογόνο γονίδιο με την υψηλότερη συχνότητα μετάλλαξης σε όλους τους όγκους και περίπου το 10-20% των όγκων σχετίζονται με την ανώμαλη ενεργοποίηση του K-ras. Μπορεί να ελέγξει την πορεία της κυτταρικής ανάπτυξης. όταν είναι μη φυσιολογικό, προκαλεί το κύτταρο να συνεχίσει να αναπτύσσεται και να αποτρέψει την απόπτωση, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε καρκίνο.
Η πρωτεΐνη K-ras είναι επίσης βασικός ρυθμιστής στην κατάντη της οδού σηματοδότησης EGFR. Μετά τη μετάλλαξη του γονιδίου K-ras, βρίσκεται πάντα σε ενεργοποιημένη κατάσταση, επομένως δεν επηρεάζεται από το ανοδικό σήμα του EGFR. Σε αυτή την κατάσταση, η θεραπεία με φάρμακα στοχευμένα στον EGFR δεν είναι έγκυρη. Ο πιο συνηθισμένος τρόπος καρκινογόνων μεταλλάξεων στο γονίδιο K-ras είναι οι σημειακές μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12, 13 και 61 στο Ν-άκρο και οι μεταλλάξεις του κωδικονίου 12 είναι οι πιο συχνές.
ΓΕΦΥΡΑ
Το BRAF (τοξίνη φίλτρου σαρκώματος ποντικού (v-raf) ομόλογο καρκινογόνου Β1) είναι γονιδιακός τόπος
μετατράπηκε κατάντη του KRAS στο μονοπάτι σηματοδότησης EGFR και κωδικοποιεί την πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης στην οδό MAPK. Το ένζυμο μεταφέρει το σήμα από το RAS στο MEK1/2 και έτσι συμμετέχει στη ρύθμιση διαφόρων βιολογικών γεγονότων στο κύτταρο.
Ερευνητικές ομάδες στο εσωτερικό και στο εξωτερικό έχουν αναφέρει ότι το BRAF έχει διαφορετικές αναλογίες μεταλλάξεων στον καρκίνο του πνεύμονα. Αυτές οι μεταλλάξεις συνέβησαν κυρίως στην περιοχή ενεργοποίησης του εξονίου 15 και περίπου το 92% από αυτές εντοπίστηκαν στο νουκλεοτίδιο 1799 (μετάλλαξη Τ σε Α), με αποτέλεσμα την αντικατάσταση της κωδικοποιημένης βαλίνης με γλουταμικό οξύ (V600E). Αυτή η μετάλλαξη μπορεί να προκαλέσει στους ασθενείς να αναπτύξουν αντίσταση σε φάρμακα αντισωμάτων όπως το cetuximab.
Το Verofinil είναι ένας μη υποδοχέας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που αναστέλλει επιλεκτικά την πρωτεΐνη BRAF που βρίσκεται στην είσοδο της οδού MAPK / ERK. Εγκεκριμένο για τη θεραπεία κακοήθων μελάνωμα, είναι ο πρώτος εγκεκριμένος αναστολέας κινάσης τυροσίνης για όγκους που φέρουν το γονίδιο BRAF (V600E mutation). Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι το φάρμακο έχει αποτελεσματικό ποσοστό 42.9% για ασθενείς με αυτό το μελάνωμα, αλλά είναι βασικά αναποτελεσματικό για όσους δεν έχουν μεταλλαχθεί.
ALK
Το ALK (αναπλαστικό λέμφωμα κινάση) γονίδιο κωδικοποιεί έναν υποδοχέα κινάσης τυροσίνης και ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων ινσουλίνης. Οι πρωτεΐνες ALK παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου και μπορούν να επηρεάσουν το νευρικό σύστημα συγκεκριμένων νευρώνων. Ο FDA εγκρίνει το ZYKADIA για ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που έχουν θετική εξέλιξη ALK ή δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν το crizotinib και το crizotinib (XALKORI) έχει εγκριθεί από τον FDA για ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα θετικό σε ALK. Η αναδιάταξη ALK αντιπροσωπεύει το 5% της επίπτωσης του ΜΜΚΠ. Το 2010, το New England Journal of Medicine ανέφερε ότι 82 από τους 1001 καρκίνους του πνεύμονα ήταν φάρμακα θετικά στην ALK, με αποτελεσματικό ποσοστό 60.8%. 347 ασθενείς με ALK θετικοί (συμπεριλαμβανομένης της αποτυχίας χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα) που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν crizotinib και η χημειοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά το ποσοστό ελέγχου του όγκου.
Κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι μετά τη χρήση του ceritinib σε 180 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα συντηγμένο με ALK, το 60% των ασθενών είχε αποτελεσματικές φαρμακευτικές αντιδράσεις, εκ των οποίων 121 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως crizotinib είχαν ποσοστό ανταπόκρισης 55.4%, 59 ασθενείς που δεν έλαβαν καμία θεραπεία έχουν ποσοστό ανταπόκρισης 69.5%. Το γονίδιο PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) κωδικοποιεί μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη υπεροικογένειας ανοσοσφαιρίνης τύπου Ι, η οποία σχετίζεται με τους συνδέτες της PD-L1, PD- Ο συνδυασμός L2 έχει ανασταλτική επίδραση στην ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων, μεσολαβεί τα αρνητικά σημάδια του ανοσοποιητικού συστήματος Τ κύτταρα. Το PD1 μπορεί επίσης να ελέγξει τα ειδικά για αντιγόνο Τ κύτταρα στους λεμφαδένες ρυθμίζοντας το γονίδιο Bcl-2. Συσσώρευση. Παίζει συγκεκριμένο ρυθμιστικό ρόλο στην ογκογένεση, τις ιογενείς λοιμώξεις και τα αυτοάνοσα νοσήματα. Το PD1 και ο συνδέτης του PD-L1 ανήκουν στο συνδιεγερτικό μόριο της οικογένειας Β7. Αυτό το μόριο έχει ένα ευρύ προφίλ έκφρασης ιστού και υψηλή έκφραση σε ορισμένες κυτταρικές γραμμές όγκου. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι σχετίζεται με τον ανοσοποιητικό μηχανισμό διαφυγής των όγκων. Η οδός σηματοδότησης που διαμεσολαβείται από το PD1 και τον συνδέτη του PD-L1 γίνεται μια από τις μεθόδους θεραπείας κλινικής νόσου μέσω ανοσολογικής παρέμβασης.
PD-L1
Τα μόρια πρωτεΐνης δεν εκφράζονται σχεδόν καθόλου σε φυσιολογικούς ιστούς, αλλά είναι πανταχού παρόντα στην επιφάνεια του ανθρώπινου καρκίνου του πνεύμονα, καρκίνου των ωοθηκών, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to ανοσοθεραπεία. Αυτή είναι μακράν η πιο επιτυχημένη στρατηγική ανοσοθεραπείας από όλους τους τύπους όγκων, με επίμονο ποσοστό απόκρισης όγκου 10-15%.
Καθώς η έννοια της ιατρικής ακριβείας συνεχίζει να εξελίσσεται, η κλινική έχει αρχίσει να χρησιμοποιεί μεταλλάξεις για να διακρίνει όγκους και όχι πηγές ιστών. Για παράδειγμα, εάν μια γονιδιακή μετάλλαξη σχετίζεται με καρκίνο του μαστού Η στοχευμένη φαρμακευτική αγωγή βρίσκεται στον καρκίνο του πνεύμονα, τότε αυτό το φάρμακο για τον καρκίνο του μαστού μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα. το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) έχει ξεκινήσει σχετική κλινική έρευνα (NCI-MATCH). Πιστεύω ότι στο άμεσο μέλλον, αυτή η ιδέα θα εφαρμοστεί πλήρως στην κλινική.
Πρόληψη καρκίνου του πνεύμονα
Για την επιστημονική πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα, εκτός από την άρνηση του ενεργητικού και παθητικού καπνίσματος, την προσοχή και την ενεργή θεραπεία χρόνιων πνευμονοπαθειών, τη μείωση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης σε εσωτερικούς και εξωτερικούς χώρους και τη διατήρηση του αερισμού μετά τον αερισμό, θα πρέπει να γίνονται τακτικοί ιατρικοί έλεγχοι κάθε χρόνο. Η δημοτικότητα αυτού έπαιξε σημαντικό ρόλο στην έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου του πνεύμονα. Για τους απλούς ανθρώπους, η κατανόηση του γενετικού τους υπόβαθρου και η αυτογνωσία θα αποτελέσουν εγγύηση για μια υγιή ζωή.
