Juni 2022: Das geht aus einer kürzlich veröffentlichten Studie hervor Stanford Medizin Bei Mäusen ist eine Krebsbehandlung, die die genetisch veränderten Immunzellen eines Patienten nutzt, um Krebszellen anzugreifen, sicherer und wirksamer, wenn sie durch ein orales Medikament ein- und ausgeschaltet werden kann.
Die erste Behandlung, die heute allgemein als CAR-T-Zelltherapie bezeichnet wird, hat bemerkenswerte Erfolge bei der Bekämpfung verschiedener Blutkrebsarten gezeigt. Aufgrund der Tatsache, dass einige Patienten jedoch eine möglicherweise tödliche Immunreaktion auf die manipulierten Zellen haben, wird die CAR-T-Therapie in der Regel erst angewendet, nachdem zuvor andere Behandlungen erforscht wurden.
Auch bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, wie sie beispielsweise bei Gehirn- und Knochenkrebs vorkommen, war die Erfolgsquote geringer. Forscher gehen davon aus, dass dies auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass CAR-T-Zellen anfällig dafür sind, übermäßig viele Signale zu empfangen, was dazu führt, dass sie erschöpft sind, bevor sie solide Tumoren beseitigen können. Darüber hinaus ist es im Gegensatz zu Blutkrebs bei soliden Tumoren schwierig, molekulare Angriffspunkte zu identifizieren. Diese molekularen Ziele dürfen nur auf Krebszellen und nicht auf normalem Gewebe vorhanden sein, um wirksame Behandlungsmöglichkeiten zu sein.
Die Forscher in Stanford entwickelten eine modifizierte CAR-T-Zelltherapie, die sie SNIP CAR-T nennen. Diese Therapie wird durch die Einnahme eines oralen Medikaments gegen Hepatitis aktiviert, für das die Food and Drug Administration bereits grünes Licht für die Anwendung beim Menschen gegeben hat. (Die SNIP CAR-T-Zellen sind inaktiv, wenn das Medikament nicht verabreicht wird.)
Diejenigen Patienten, bei denen das Risiko einer unerwünschten Reaktion auf die genetisch veränderten Zellen besteht, sind durch einen ausfallsicheren Mechanismus geschützt, der als Fähigkeit bezeichnet wird, Medikamente einzusetzen, um das Aktivitätsniveau der Zellen zu modulieren, nachdem sie dem Patienten reinfundiert wurden. Die Forscher entdeckten auch, dass die modifizierten CAR-T-Zellen bei der Bekämpfung von soliden Krebserkrankungen bei Labormäusen deutlich wirksamer waren. Sie vermuten, dass dies der Fall sein könnte, weil die Zellen kurze und wiederholte Ruhephasen erlebten, während das tägliche Medikament in den Körpern der Tiere verstoffwechselt wurde.
Crystal Mackall, MD, Professor der Familie Ernest und Amelia Gallo sowie Professor für Pädiatrie und Medizin, erklärten, dass sie eine „ferngesteuerte“ CAR-T-Therapie entwickelt hätten, die für jeden einzelnen Patienten individuell angepasst werden könne. „Diese gentechnisch veränderten CAR-T-Zellen sind nicht nur sicherer, sondern auch leistungsfähiger und vielseitiger als die ursprünglich entwickelten CAR-T-Zellen. Alles in allem ist es ein ziemliches Hightech-System.“
Mackall ist der leitende Autor der Studie, die am 27. April online in der Zeitschrift Cell veröffentlicht wurde. Der Hauptautor der Studie ist Louai Labanieh, ein Doktorand.
Laut Labanieh „war ich überrascht, inwieweit die SNIP-CAR-T-Zellen besser waren als die herkömmliche CAR-T-Therapie.“ „SNIP-CAR-T-Zellen haben Mäuse mit soliden Tumoren im Knochen- und Nervensystem vollständig geheilt“, im Gegensatz zur herkömmlichen CAR-T-Behandlung, die völlig versagt hat.
Da die FDA das orale Medikament, das die Aktivität der SNIP-CAR-T-Zellen stimuliert, bereits abgesegnet hat, sind die Forscher optimistisch, innerhalb der nächsten 24 Monate mit klinischen Studien an Menschen mit soliden Tumoren beginnen zu können.
Immunzellen zum Arbeiten bringen
CAR-T-Zellen sind Immunzellen, sogenannte T-Zellen, die einem Patienten entnommen und in einem Labor gentechnisch verändert werden, um Krebszellen mit einem spezifischen Molekül auf ihrer Oberfläche zu erkennen und anzugreifen. Diese Zellen werden dann zur Herstellung von CAR-T-Zellen verwendet. CAR-T-Zellen können dann zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden. Danach werden die Antigene wieder in den Patienten eingeführt, um die Krankheit zu bekämpfen. Wenn der Rezeptor auf der CAR-T-Zelle an das Ziel auf der Krebszelle bindet, löst er eine Kettenreaktion innerhalb der CAR-T-Zelle aus, die ein Signal an die Zelle sendet, um die Krebszelle zu töten.
Die Food and Drug Administration (FDA) erteilte 2017 die erste Zulassung für den Einsatz der CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern und jungen Erwachsenen. Seitdem ist es auch für die Anwendung bei Erwachsenen zugelassen, die an verschiedenen anderen Formen von Blutkrebs leiden, beispielsweise dem multiplen Myelom und einigen verschiedenen Arten von Lymphomen. CAR-T-Zellen, die statt einem andere Moleküle oder zwei molekulare Ziele erkennen, werden derzeit von Forschern getestet. Die ursprüngliche Form der Therapie zielt auf ein Molekül namens CD19 auf der Oberfläche der Krebszellen ab.
Labaniehs Ziel war es, ein CAR-T-System zu entwickeln, das nach der Transplantation der Zellen in den Patienten einfach überwacht und angepasst werden kann. Er tat dies, indem er ein virales Protein namens Protease in die CAR-T-Zellen einführte. Der CAR-T-Rezeptor, der sich auf der zytoplasmatischen Seite der Zellmembran befindet, wird von dieser Protease gespalten, was wiederum die Signalkaskade blockiert, die die Tötungsaktivität der Zellen einleitet. Die Protease kann mit dem Medikament Grazoprevir, das zur Behandlung von Hepatitis C zugelassen ist, inaktiviert werden. Die Zellen sind inaktiv, wenn das Medikament nicht vorhanden ist, aber sobald es da ist, werden sie aktiv und beginnen, Krebs zu beseitigen Zellen aus dem Körper.
In Abwesenheit von Grazoprevir zeigten Labanieh und seine Kollegen, dass SNIP-CAR-T-Zellen in Labormäusen inaktiv werden. Andererseits konnte die Protease gehemmt und die SNIP-CAR-T-Zellen aktiviert werden, wenn den Mäusen Grazoprevir oral verabreicht wurde. In einem Mausmodell der CAR-T-induzierten tödlichen Toxizität konnten sich Mäuse, die mit SNIP-CAR-T-Zellen behandelt wurden, erholen, nachdem die Behandlung mit Grazoprevir abgesetzt wurde. Dies zeigte, dass das System das Potenzial hat, für Patienten eine sicherere Alternative als die herkömmliche CAR-T-Therapie zu sein.
Laut Labanieh „haben frühere Bemühungen zur Herstellung von medikamentös regulierbaren CAR-T-Zellen Systeme hervorgebracht, die entweder sehr wählerisch oder undicht sind.“ Dies ist das erste Mal, dass wir in der Lage sind, ihre Aktivitäten in einem so spezifischen Ausmaß zu verfeinern.
Darüber hinaus erklärte Mackall: „Wenn das SNIP CAR-T-System mit der vollen Dosis Grazoprevir eingeschaltet ist, ist es auf voller Leistung.“ „Und sobald das Grazoprevir weg ist, gibt es keine Behandlung mehr. Dies ist äußerst wichtig für Patienten, die an Toxizität leiden. Wir haben die Fähigkeit, die Vermehrung der Zellen zu stoppen, was dem Patienten etwas Zeit verschaffen würde, um gesund zu werden. Die meisten anderen Sicherheitsschalter sollen die CAR-T-Zellen entweder ganz eliminieren oder dauerhaft abschalten. Es ist möglich, dass der Patient die Behandlung übersteht, aber nicht von seinem Krebs geheilt wird.
Behandlung von soliden Tumoren
Als die Forscher die Fähigkeit der SNIP CAR-T-Zellen zur Bekämpfung solider Krebsarten bei Mäusen testeten, stellten sie fest, dass sie viel wirksamer waren als die herkömmliche CAR-T-Therapie. In vielen Fällen gelang es den Forschern, Mäuse zu heilen, die an einem Gehirnkrebs namens Medulloblastom oder einem Knochenkrebs namens Osteosarkom litten.
Unerwarteterweise entdeckten sie auch, dass die Anpassung der Dosis von Grazoprevir die CAR-T-Zellen diskriminierender machte und ihre Tötungsaktivität auf Krebszellen mit hohen Konzentrationen eines Zielmoleküls richtete, während normales Gewebe mit niedrigeren Konzentrationen desselben Moleküls verschont wurde. Dies war eine wichtige Entdeckung, da sie erklärt, wie die CAR-T-Zellen in der Lage waren, zwischen Krebszellen und normalem Gewebe zu unterscheiden. Laut den Forschern hat die Fähigkeit, CAR-T-Zellen so zu manipulieren, dass sie Zielmoleküle erkennen, die auch auf gesunden Zellen vorhanden sind, das Potenzial, die Fähigkeit zur Bekämpfung menschlicher solider Tumore erheblich zu verbessern.
Mackall charakterisierte diese Möglichkeit als „eine wirklich attraktive Möglichkeit“. „Wenn es uns gelingt, die Aktivität der SNIP-CAR-T-Zellen einfach durch eine Anpassung der Grazoprevir-Dosis zu senken, können wir die Therapie für jeden Patienten sehr genau individualisieren. Dies verhindert entweder Toxizität oder treibt die CAR-T-Zellen dazu, Krebszellen statt normalem Gewebe abzutöten. Wir glauben, dass diese Krebsbehandlung der nächsten Generation angehört und das Gebiet der CAR-T-Zellen revolutionieren wird.
Andere Autoren aus Stanford sind Robbie Majzner, MD, ein Assistenzprofessor für Pädiatrie; Postdoktoranden Dorota Klysz und Sean Yamada-Hunter, PhD; eine leitende Forschungswissenschaftlerin namens Elena Sotillo, PhD; Biowissenschaftsforscher Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath und Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Diese Studie wurde mit Mitteln der National Institutes of Health (Zuschüsse U54 CA232568-01, DP2 CA272092 und U01CA260852), der National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, dem Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, dem Virginia und ermöglicht DK Ludwig Fonds für Krebsforschung, das Krebsforschungsinstitut, die Deutsche Krebshilfe und andere.
Im Zusammenhang mit der Studie werden Labanieh, Mackall, Majzner und Lin als Miterfinder eines Patents aufgeführt. Mackall ist einer der Mitbegründer von drei Unternehmen, die derzeit an der Entwicklung von CAR-T-basierten Therapien arbeiten. Diese Unternehmen sind Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences und Link Cell Therapies. Labanieh ist Berater für Syncopation Life Sciences und Mitbegründer des Unternehmens. Labanieh, Majzner, Sotillo und Weber sind allesamt Berater für Lyell Immunopharma sowie Anteilseigner des Unternehmens.
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