2022. April: Nach vorläufigen Daten einer klinischen Phase-I/II-Studie, die während der AACR-Jahrestagung 2022 vom 8. bis 13. April vorgestellt wurde, hatte ein neues T-Zell-Produkt mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) ein akzeptables Sicherheitsprofil und zeigte frühe Anzeichen einer Wirksamkeit als Monotherapie und in Kombination mit einem mRNA-Impfstoff bei Patienten mit soliden Tumoren. Diese Informationen wurden im April vorgelegt.
Die Anwendung der CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren hat sich als schwierig erwiesen, obwohl sie die Behandlungsmöglichkeiten für hämatologische Krebsarten grundlegend verändert hat.
Laut dem Moderator John Haanen, MD, PhD, einem medizinischen Onkologen am Niederländischen Krebsinstitut (NKI), Amsterdam, Niederlande, ist es „schwierig, die CAR-T-Zellen gezielt gegen Tumorzellen zu richten und gleichzeitig gesunde Zellen zu schonen, weil die meisten davon betroffen sind.“ „Die auf soliden Tumoren vorhandenen Proteine, die als Angriffspunkte dienen könnten, finden sich in geringen Mengen auch auf normalen Zellen.“ „Zu weiteren Herausforderungen gehören die begrenzte Persistenz von CAR-T-Zellen, die bei soliden Tumoren beobachtet wird“, sowie „ihre Schwierigkeit, die Tumore zu erreichen und in das Zentrum der Masse einzudringen“, heißt es in dem Artikel.
John Hannen
Haanen and colleagues are conducting a first-in-human, open label, multicenter clinical trial to evaluate the safety and preliminary efficacy of a previously developed CAR-T-Zelle product that targets CLDN6. CLDN6 is a tumor-specific antigen that is widely expressed in a variety of solid tumours but is silenced in healthy adult tissues. The purpose of this klinischen Studie is to determine whether or not the product is safe to use in humans and to determine whether or not it has preliminary therapeutic potential. This treatment was evaluated in preclinical models in conjunction with a CLDN6-encoding mRNA vaccine known as CARVac, which promotes the growth of CAR T cells. According to Haanen’s explanation, this combined treatment, which is known as BNT211, led to an increase in the transferred CAR T cells’ capacity to multiply and their persistence in the blood, which, in turn, led to an improvement in the ability to kill tumour cells.
Patients with relapsed or refractory advanced CLDN6-positive solid tumours were sought out by the researchers in order to test the effectiveness of the CLDN6 CAR T-Zelltherapie both on its own and in conjunction with CARVac.
Following lymphodepletion to reduce the total number of T cells present in the body and make room for the transferred CAR T cells, the clinical trial was divided into two parts. In the first part, increasing doses of CLDN6 CAR T cells were administered as monotherapy. In the second part, the same treatment was administered in combination with CARVac. In Part 2, CARVac was given to the patient every two to three weeks for the first one hundred days after the CAR-T-Zelle transfer. Additionally, one patient received maintenance vaccinations every six weeks. When this report was written, a total of 16 patients had been treated up to that point.
Eine überschaubare Zytokinfreisetzungssyndrom developed in approximately forty percent of patients, but there was no evidence of neurotoxicity in any of these patients. Cytopenia, also known as a low blood cell count, and abnormal immune responses were some of the other adverse events that occurred, but they all went away on their own. After receiving CARVac, some people experienced fleeting symptoms similar to the flu that lasted for up to 24 hours. According to Haanen, “CLDN6 CAR T treatment and CARVac seemed to be safe, with only a limited number of adverse events that were easily manageable.”
Four patients with testicular cancer and two patients with ovarian cancer experienced a partial response (PR) at six weeks after infusion, resulting in an overall response rate of nearly 43 percent. The patients who were evaluable for efficacy were divided into two groups: those who had testicular cancer and those who had ovarian cancer. Among the people who took part in the research and had a PR, there were two patients who were treated with the combination of CAR T cells and CARVac and four patients who received CAR T cells as a monotherapy. There was an 86% success rate in eradicating the disease. At 12 weeks after the infusion, it was found that initial partial responses had improved in all of the patients who could be evaluated. This led to a single complete response, which is still present six months after the infusion was given.
„Es ist erstaunlich, dass die Mehrheit der Patienten mit Hodenkrebs bei Dosisstufe 2 einen klinischen Nutzen zeigte“, sagte Haanen. „Die Reaktionen, die wir beobachtet haben, können tiefgreifend sein, einschließlich einer anhaltenden vollständigen Remission.“
Laut Haanen ist „die Infusion von CLDN6 CAR T, entweder allein oder in Kombination mit CARVac, sicher und vielversprechend für Patienten mit CLDN6-positiven Krebsarten.“ „CLDN6 wurde zuvor noch nie mit einer Zelltherapie angegriffen; In unserer Studie zeigt dieser Ansatz jedoch bereits eine Wirksamkeit, die möglicherweise besser ist als die Daten aus anderen CAR-T-Studien bei soliden Tumoren“, sagten die Forscher.
Haanen warnte jedoch davor, dass diese Daten sehr früh seien und es verfrüht sei, größere Schlussfolgerungen zu ziehen, da bisher nur eine kleine Anzahl von Patienten behandelt worden sei.
Die Untersuchung wurde von der Tochtergesellschaft der BioNTech SE, bekannt als BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, finanziert. BioNTech unterstützte NKI finanziell bei seiner Forschung. Das Unternehmen BioNTech hat Haanen in seinem wissenschaftlichen Beirat. Die finanzielle Entschädigung geht an NKI.
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