CAR-T-Zelltherapie für nichtkleinzelligen Lungenkrebs

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the Tumor microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current Immuntherapie period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target Lungenkrebs-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and Zytokinfreisetzungssyndrom, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Die Struktur von CARS

Seit seiner Einführung hat der Einsatz von CARs in der T-Zell-Therapie vier iterative Generationen durchlaufen, die alle auf den intrazellulären Signaldomänen der CARs basieren. Die erste Generation von CARs hatte eine schwache Aktivität und eine kurze In-vivo-Überlebenszeit, da sie nur das Antigenerkennungssignal enthielten. Der Signaltransduktionsbereich der CARs der zweiten und dritten Generation enthielt ein bzw. zwei kostimulatorische Moleküle. Diese Änderungen wurden vorgenommen, um das Überleben, die Zytotoxizität und die Proliferation von T-Zellen zu erhöhen. Die co-stimulierenden Moleküle in den CARs wurden verbessert, was die Leistung der CAR-T-Zellen verbesserte. 4-1BB oder CD28 sind die beiden co-stimulierenden Domänen der zweiten Generation, die am häufigsten genutzt werden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Zytotoxizität, Zytokinproduktion und T-Zell-Aktivierung durch DNAX-aktivierendes Protein 10 (DAP10) verbessert werden. Basierend auf nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-Zelllinien (NSCLC) wurden in In-vivo-Tiermodellen der Xenotransplantation von menschlichem Lungenkrebs ein verzögertes anfängliches Lungenkrebswachstum und eine erhöhte Antitumoraktivität nachgewiesen. Dem CAR-T-Design der vierten Generation wurden entzündungsfördernde Zytokine und co-stimulierende Liganden hinzugefügt, um den T-Zellen dabei zu helfen, die unterdrückenden Eigenschaften des feindlichen TME zu infiltrieren und zu überwinden.

Es wurde gezeigt, dass die Verstärkung und Antitumorwirksamkeit von CAR-T-Zellen durch die Verbesserung der extrazellulären Modulstruktur zusätzlich zu den intrazellulären Signaltransduktionsmodulen verbessert wird. Laut Qin et al. wurde das einkettige variable Fragment (scFv), das an Cluster of Differentiation 4 (CD4)+ CAR-T-Zellen bindet und deren Expansion, Migration und Invasion fördert, durch den Zusatz flexibler gemacht einer Scharnierstruktur. Obwohl CAR-T-Zellen der zweiten Generation weiterhin die Standardmethode für die therapeutische Anwendung sind, wird die strukturelle Architektur der CARs ständig verbessert und ist für die CAR-Wirksamkeit von entscheidender Bedeutung. T's

CAR-T-Zelltherapie bei Lungenkrebs und Zielantigen

Wenn das Zielantigen ausschließlich auf Krebszellen exprimiert wird oder auf allen oder den meisten Lungenkrebszellen im Vergleich zu normalen Zellen überexprimiert wird, ist dies das beste Ziel für die Behandlung mit CAR-T-Zellen. Obwohl eine große Anzahl tumorassoziierter Antigene (TAA) bei nicht-kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen (NSCLCs) gefunden wurde, wurden nur wenige dieser Antigene spezifisch von CAR-T-Zellen angegriffen (8). Darüber hinaus werden einige dieser Zielantigene auch in gesunden Geweben nur schwach exprimiert, was einigen CAR-T-Zellen die Fähigkeit verleiht, gesunde Zellen anzugreifen.

Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2), Mesothelin (MSLN), Prostata-Stammzell-Antigen (PSCA), Mucin 1 (MUC1), karzinoembryonales Antigen (CEA), Tyrosinkinase-ähnlicher Orphan-Rezeptor ( ROR1), der programmierte Todesligand 1 (PD-L1) und CD80/CD86 gehören zu den Zielen, die derzeit für CAR untersucht werden.

Lungenkrebspatient, der sich einer CAR-T-Zelltherapie unterzieht

Im November 2009 stellte der Patient eine Raumforderung in der linken Lunge fest und unterzog sich einer radikalen Operation wegen Krebserkrankungen der linken Lunge. Pathologie: Lungenadenokarzinom;
Von Januar 2013 bis Januar 2017 traten drei Hirnmetastasen auf und es wurden nacheinander Operationen und Strahlentherapie mit schlechter Kontrolle durchgeführt;
Von März 2017 bis September 2017 wurden bei Hirnmetastasen 1 Behandlungszyklen lang mesoCAR-αPD1-Zellen verabreicht, die PD-6-Antikörper exprimierten. Nach der Behandlung wurde die PR ausgewertet und die Tumoren schrumpften deutlich und es blieben nur noch geringe Rückstände zurück.

CAR T-Zelltherapie in China

CAR-T-Zelltherapie in China wächst sehr schnell. Ergebnisse von CAR-T-Zelltherapie in China und die Gesamtheilungsrate gehört derzeit zu den besten der Welt. Derzeit finden mehr als 300 klinische Studien statt China für die CAR-T-Zelltherapie. China gehört zu den ersten Ländern, die danach eine CAR-T-Zelltherapie anbieten USA & UK. Was die Zahl der klinischen CAR-T-Studien angeht, liegt China hinter den USA an zweiter Stelle und registriert etwa 33 % der Studien weltweit. Die Zahl der CAR-T-Zelltherapien in der klinischen Entwicklung ist in den letzten Jahren sprunghaft angestiegen. Derzeit laufen in China über 300 klinische Studien zu hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Zelltherapie for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. China hat kürzlich die CAR T-Zelltherapie für einige solide Krebsarten zugelassen. Patienten aus der ganzen Welt dürften von dieser Entwicklung profitieren.

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Was ist CAR T-Zelltherapie (chimäre Antigenrezeptoren)?

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine Form der Immuntherapie, bei der speziell modifizierte T-Zellen, die Teil unseres Immunsystems sind, zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden. Eine Probe von T-Zellen des Patienten wird aus dem Blut entnommen und anschließend so verändert, dass auf ihrer Oberfläche spezielle Strukturen entstehen, die als chimäre Antigenrezeptoren (CAR) bezeichnet werden. Wenn diese modifizierten CAR-Zellen dem Patienten erneut infundiert werden, greifen diese neuen Zellen das spezifische Antigen an und töten die Tumorzellen ab.

Wie funktioniert die CAR T-Zelltherapie?

Die CAR-T-Zell-Therapie benötigt die Hilfe des körpereigenen Immunsystems, um Krebszellen anzugreifen und abzutöten. Dies geschieht, indem bestimmte Zellen aus dem Blut des Patienten entnommen, im Labor modifiziert und dem Patienten erneut injiziert werden. Die CAR-T-Zell-Therapie hat sehr ermutigende Ergebnisse bei Non-Hodgkin-Lymphom und somit von der FDA zugelassen.

Wer sind die richtigen Kandidaten für eine CAR-T-Zelltherapie?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory akute lymphatische Leukämie. Der Patient muss vollständige medizinische Berichte einsenden, um die Verwendung der CAR-T-Zell-Therapie für seine Behandlung zu bestätigen.

Einschlusskriterien für die CAR-T-Zelltherapie:

1. Patienten mit CD19+-B-Zell-Lymphom (mindestens 2 vorherige Kombinationschemotherapien)

2. 3 bis 75 Jahre alt sein

3. ECOG-Punktzahl ≤2

4. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Behandlung ein Urin-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchgeführt werden. Alle Patienten stimmen zu, während des Testzeitraums und bis zur letzten Nachuntersuchung zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien für die CAR-T-Zelltherapie:

1. Intrakranielle Hypertonie oder Bewusstlosigkeit

2. Atemversagen

3. Disseminierte intravaskuläre Koagulation

4. Hämatosepsis oder unkontrollierte aktive Infektion

5. Unkontrollierter Diabetes

Vorteile der CAR T-Zelltherapie

1. > 5000 CAR T-Fälle von hochqualifizierten Ärzten.
2. Krankenhäuser in China haben mehr CAR T-Zelltypen entwickelt, einschließlich CD19 und CD 22 als jedes andere Land der Welt.
3. China führt mehr als 300 klinische Studien zur CAR T-Zelltherapie durch. Mehr als jedes andere Land auf dem Planeten.
4. Die klinische Wirkung von CAR T Cell ist ähnlich wie in den USA oder einem anderen Land und manchmal besser.

Behandlungsprozess für die CAR T-Zelltherapie

• Vollständige Beurteilung des Patienten
• T-Zell-Sammlung aus dem Körper
• T-Zellen werden dann im Labor konstruiert
• Gentechnisch veränderte T-Zellen werden dann multipliziert, indem sie im Labor gezüchtet werden. Diese Zellen werden eingefroren und dann zu den Behandlungszentren geschickt.
• Vor der Infusion kann dem Patienten eine Chemotherapie gegen seinen Krebs verabreicht werden. Dies hilft der Therapie, besser zu arbeiten.
• Bald nach der Chemotherapie werden CAR-T-Zellen durch einen Prozess infundiert, der der Blutinfusion ähnlich ist.
• Es gibt eine 2-3-monatige Erholungsphase für den Patienten.

Zeitrahmen für die CAR-T-Zelltherapie

1. Prüfung & Test: eine Woche

2. Vorbehandlung & T-Zell-Sammlung: eine Woche

3. Vorbereitung und Rückgabe der T-Zellen: zwei bis drei Wochen

4. 1. Wirksamkeitsanalyse: drei Wochen

5. 2. Wirksamkeitsanalyse: drei Wochen.

Nebenwirkungen der CAR T-Zelltherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie sind:

• Zytokinfreisetzungssyndrom
  In einigen Fällen können Patienten grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, weichen Stuhl und Muskel- oder Gelenkschmerzen entwickeln. Es kann auch niedrigen Blutdruck, Atembeschwerden und eine schnelle Herzfrequenz verursachen. Diese Nebenwirkungen sind auf die Freisetzung von Zytokinen durch die Immunzellen während der CAR-T-Zelltherapie zurückzuführen. Diese Symptome sind in der Regel mild, können aber bei manchen Patienten schwerwiegend und lebensbedrohlich sein.
• Neurologische Ereignisse
  Neurologische Ereignisse können auftreten und bei einigen Patienten schwerwiegend sein. Solche Ereignisse umfassen Enzephalopathie (Hirnverletzung und Fehlfunktion), Verwirrung, Schwierigkeiten beim Sprechen, Unruhe, Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Bewusstseinsveränderung und Gleichgewichtsverlust.
• Neutropaenie und Anämie
  Einige Patienten können eine Neutropenie oder eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen entwickeln. In ähnlicher Weise kann es aufgrund dieser Therapie auch zu einer Anämie oder einer niedrigen Anzahl roter Blutkörperchen kommen.
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  Glücklicherweise verschwinden die meisten dieser Nebenwirkungen in der Regel von selbst oder können mit Medikamenten behandelt werden.

Wie effektiv ist die CAR T-Zelltherapie?

CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von Lymphom und andere Blutkrebsarten haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Seit der Behandlung mit CAR-T-Zellen erlitten viele Patienten einen Rückfall Bluttumoren zeigten vielversprechende Ergebnisse und keine Hinweise auf Krebs. Es hat auch bei der Rehabilitation von Patienten geholfen, die zuvor auf die meisten herkömmlichen Krebstherapien nicht angesprochen hatten.

Es sind jedoch Langzeitstudien für eine größere Patientenpopulation erforderlich, um die Wirksamkeit dieser Behandlung zu validieren. Experimente in großem Maßstab würden auch dazu beitragen, die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen und den richtigen Umgang damit zu bestimmen.

Wie viel kostet die CAR-T-Zelltherapie?

China ist weltweit führend in der CAR-T-Zelltherapie und BMT. Bisher laufen mehr als 300 klinische Studien mit CAR-T-Zellen. Chinas CAR-T-Behandlung ist die preisgünstigste weltweit. Denn das CAR-T-Zellpräparat ist jetzt kostenlos! Die Patienten müssen lediglich für die Behandlung & Leistungen bezahlen. Die Gesamtkosten der Behandlung betragen etwa 60,000 bis 80,000 US-Dollar.

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Wie kann ich in China eine CAR-T-Zelltherapie einnehmen?

Der Patient kann unter der Nummer +91 96 1588 1588 anrufen oder eine E-Mail an cancerfax@gmail.com senden, um seine Patientendaten und medizinischen Berichte mitzuteilen. Wir sorgen dann für eine Zweitmeinung, einen Behandlungsplan und einen Kostenvoranschlag.