Darmkrebs-Immuntherapie, Rektumkrebs-Immuntherapie, Darmkrebs-Immuntherapie und Darmkrebs-PD-1/PD-L1-Behandlung.
Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV Darmkrebs have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted Immuntherapie options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced Darmkrebs has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.
Welche neuen Behandlungsmöglichkeiten stehen im Jahr 2020 für Patienten mit Darmkrebs zur Verfügung? Welche neuen Medikamente auf den Markt kommen, die medizinische Abteilung des Global Oncologist Network hat die neuesten Informationen für Sie zusammengestellt.
Ganzheitliche medikamentöse Behandlungsstrategie für fortgeschrittenen Darmkrebs
1. Erstbehandlung
Zu den Behandlungsoptionen für fortgeschrittenen Darmkrebs gehören Chemotherapie, gezielte Therapie und Immuntherapie. Vor der Behandlung muss ein Gentest durchgeführt werden, da der Arzt einen Behandlungsplan erstellt, der auf dem Ort der ursprünglichen Läsion, genetischen Mutationen und dem Nachweis von Biomarkern basiert.
Die Chemie des Darmkrebses wählt normalerweise eine Kombination aus mehreren Medikamenten. Die Ärzte kombinieren und passen sich der tatsächlichen Situation des Patienten an. Das häufig verwendete anfängliche Standardkombinationsschema lautet wie folgt:
1. FOLFOX (LV / 5-Fluorouracil + Oxaliplatin)
2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabin) + Oxaliplatin)
3. FOLFIRI (LV / 5-Fluorouracil + Irinotecan)
4. FOLFOXIRI (LV / 5-Fluorouracil + Irinotecan + Oxaliplatin)
Diese Behandlungen werden üblicherweise in Kombination mit Avastin® (Bevacizumab) eingesetzt, um das Überleben zu verbessern, insbesondere bei der Behandlung von Krebs im linken Dickdarm.
Apropos: Wir müssen auch alle daran erinnern, dass der Behandlungsplan und die Prognose von Darmkrebstumoren, die auf der linken Seite (Kolon absteigend, Sigma, Rektum) und auf der rechten Seite (Kolon aufsteigend, Dickdarm transversal, Blinddarm) auftreten, völlig unterschiedlich sind. und sollte nicht verwechselt werden. Nach der Diagnose muss jeder einen seriösen Experten finden, der einen Behandlungsplan erstellt.
The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-
Der spezifische Plan für die rechte Hälfte von RAS/RAF-Wildtyp-Patienten sieht wie folgt aus. Das empfohlene Niveau, das ich plane (bevorzugt): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab. Im Vergleich zu FOLFIRI + Avastin hat sich die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von FOLFOXIRI + Avastin schätzungsweise verdoppelt. Empfohlenes Behandlungsschema der Klasse II: FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab.
2. Zweitlinienbehandlung
In der ersten Linie werden wir Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie einsetzen. Wenn die Behandlung nicht wirksam ist, können wir das Chemotherapieschema ändern und Bevacizumab weiterhin anwenden. Natürlich ist es auch möglich, gleichzeitig mit einer Chemotherapie ein anderes zielgerichtetes Medikament zu wechseln, auf Abercept oder auf Ramucirumab umzustellen.
3. Third-Line- und Back-Line-Behandlung
Die Auswahl an Medikamenten der ersten und zweiten Wahl bei Darmkrebs besteht in der Regel aus einigen relativ standardmäßigen Chemotherapeutika und zielgerichteten Medikamenten. Ausgehend von der Third-Line-Behandlung handelt es sich um eine Back-Line-Behandlung. Der Backline-Behandlungsplan kann einige orale Chemotherapeutika verwenden, die gerade auf den Markt gekommen sind, einschließlich TAS-102, sowie S-1 (Tegio), Rifafin oder einige Immuntherapien wie Pembrolizumab (MSI-H).
Fortschritte in der präzisen gezielten Therapie von Darmkrebs
In der Version 2017 der Leitlinien zur Behandlung von Darmkrebs umfassen die Empfehlungen für Gentests nur KRAS, NRAS, dMMR und MSI-H, und in den neuesten Behandlungsleitlinien von 2020 sind neue Ziele wie BRAF, HER2, NTRK usw. enthalten Der neu aufgenommene Punkt, durch Gentests mehr molekulare Informationen über Darmkrebs zu verstehen, kann uns dabei helfen, mehr Medikamentenoptionen zu finden. Die durchschnittliche Überlebensrate der Patienten beträgt mehr als 3 Jahre, was einen enormen Fortschritt der Präzisionsmedizin darstellt.
1. Welche Gene sollten bei Patienten mit Darmkrebs getestet werden?
Nach der Diagnose muss der Arzt so schnell wie möglich bei jedem Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) einen Gentest durchführen, um die Untergruppe der Krankheit zu bestimmen, da diese Informationen die Prognose der Behandlung vorhersagen können, wie z. B. die HER2-Amplifikation, die auf Anti-EGFR schließen lässt Behandlung Arzneimittelresistenz. Folgende Gene müssen getestet werden!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
2. Ziele und zielgerichtete Medikamente, die derzeit behandelt werden können
VEGF: Bevacizumab, Apsip
VEGFR: Ramucirumab, Rigofinib, Fruquintinib
EGFR: Cetuximab, Panitumumab
PD-1 / PDL-1: Pamluzumab, Nivolumab
CTLA-4: Ipilimumab
BRAF: Vimofinil, Connefini
NTRK: Larotinib
Die Liste der bisher im In- und Ausland zugelassenen zielgerichteten und immuntherapeutischen Medikamente gegen Darmkrebs:
| Forschungs- und Entwicklungsunternehmen | Drogenziel | Gezielter Medikamentenname | Zeit zum Markt | Is China unterwegs |
| Bristol-Myers Squibb | Her1 (EGFR / ErbB1) | Cetuximab (Cetuximab) | 2006 | Ja |
| Takeda / Amgen | Her1 (EGFR / ErbB1) | Panitumumab (Panitumumab) | 2005 | nicht |
| Bayer | KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | Regorafenib (Regofenib) | 2012 | Ja |
| Hutchison Whampoa | VEGFR1/2/3 | Fruquintinib (Fruquintinib) | 2018 | Ja |
| Sanofi | VEGFR A / B | Ziv-Aflibercept (Abercept) | 2012 | nicht |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab (Ramucirumab) | 2014 | nicht |
| Genentech | VEGFR | Bevacizumab (Bevacizumab) | 2004 | Ja |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab (Nivolumab) | 2015 | Ja |
| Pfizer | BRAF V600E | Encorafenib (Connefini) | 2020 | nicht |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumab (Ipilimumab) | 2011 | nicht |
Indikationen für zielgerichtete Medikamente gegen Darmkrebs
Die Indikationen für Bevacizumab sind : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.
Die Indikationen für Trastuzumab sind : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric Adenokarzinom or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.
Die Indikationen für Pertuzumab sind : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early Brustkrebs.
Die Indikationen für Nivolumab sind : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic Lymphom kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
Die Indikationen für Regorafenib sind : Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Darmkrebs. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab und Lapatini
b sind in China noch nicht erhältlich.
EGFR-Genmutation
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) kommt bei etwa 10 % der Dickdarmkrebserkrankungen vor, am häufigsten im linken Bereich.
Cetuximab und Panitumumab wurden 2004 und 2006 von der FDA offiziell für die Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs zugelassen.
Arzneimittelname: Panitumumab (Vectibix)
Ziel: EGFR
Hersteller: Amgen (außen)
Indikationen: EGFR-positiver Darmkrebs, KRAS-negativer Darmkrebs
Arzneimittelname: Cetuximab (Erbitux)
Ziel: EGFR
Hersteller: Merck (außen)
Indications: advanced colorectal cancer, Kopf- und Halskrebs
BRAF V600E-Genmutation
7–10 % der Darmkrebspatienten tragen die BRAF-V600E-Mutation. Die BRAF-V600E-Mutation ist eine BRAF-aktivierende Mutation und die Variante mit dem höchsten BRAF-Anteil.
Hat einzigartige klinische Eigenschaften:
Tritt hauptsächlich im rechten Dickdarm auf;
Der Anteil an dMMR ist hoch und erreicht 20 %;
Schlechte Prognose der BRAF-V600E-Mutation;
Atypischer Übertragungsmodus;
Patienten mit mutierten BRAF-Genen haben in der Regel eine schlechte Prognose, und einige neue präzise Krebsmedikamente verdoppeln nachweislich die Überlebenszeit.
Die Studie ergab, dass FOLFOXIRI + Bevacizumab die beste Behandlung für Patienten mit BRAF-Mutationen sein könnte.
Die NCCN-Richtlinien für Version V2 2019 empfehlen die Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs für BRAF V600E:
Verofenib + Irinotecan + Cetuximab / Panitumumab
Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan
The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.
Mutation im Kras-Gen
KRAS-Wildtyp-Dickdarmkrebs ist die Erstbehandlung der Wahl für eine gezielte Kombinationschemotherapie. Welche Art von Chemotherapie sollte man also wählen?
Bei der Auswahl eines bestimmten zielgerichteten Medikaments wird empfohlen, eine Chemotherapie mit längerem OS zu wählen, d. h. Cetuximab sollte mit FOLFOX und Bevacizumab mit FOLFIRI kombiniert werden. Die spezifische Wahl des Plans muss mit einer klinisch spezifischen Analyse kombiniert werden:
Wenn Hoffnung auf Heilung besteht, wird Cetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie im Allgemeinen bevorzugt, da die aktuelle objektive Wirksamkeit von Cetuximab höher ist als die von Bevacizumab;
Bei Patienten mit fortgeschrittener unheilbarer Erkrankung kann Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie als Erstlinientherapie eingesetzt werden, gefolgt von Cetuximab oder Panitumumab.
Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs sollten auf den RAS-Mutationsstatus einschließlich KRAS und NRAS getestet werden. Zumindest der Status von KRAS Exon 2 sollte bestimmt werden.
Wenn die Bedingungen dies zulassen, müssen der KRAS-Exon-2-Exon- und NRAS-Mutationsstatus geklärt werden.
Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie mit zwei Medikamenten kann Patienten mit KRAS-Mutationen Vorteile beim PFS (medianes progressionsfreies Überleben) und beim OS (Gesamtüberleben) bringen.
Bei Patienten mit RAS-Mutationen kann sich die Anwendung von Cetuximab negativ auf die Gesamtwirksamkeit auswirken.
Patienten mit KRAS-Mutationen oder NRAS-Mutationen sollten Cetuximab oder Panitumumab nicht anwenden.
HER2-Amplifikation
Eine HER2-Amplifikation oder -Überexpression wurde bei 2 bis 6 % der Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs festgestellt.
Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on Tumor Zellen.
My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 gezielte Therapie may benefit patients.
NTRK-Genfusionsmutation
Etwa 1 bis 5 % der Patienten mit Darmkrebs entwickeln eine NTRK-Fusion, und ein NGS-Test wird empfohlen.
From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Magen-Darm-Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.
Die Testergebnisse zeigten, dass die Gesamtremissionsrate der Magen-Darm-Krebs-Untergruppe 43 % und die Gesamtremissionsrate der Darmkrebspatienten 50 % betrug. Die Dauer der Reaktion variiert stark und reicht von 3.5 Monaten bis zu mehr als 14.7 Monaten.
After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.
Eine 75-jährige Frau mit metastasiertem Darmkrebs (CRC) hat großes Glück:
Primärer Dickdarmtumor.
Peritonealkrebs.
Lebermetastasen.
Entratinib 1600 mg/m 2 wurde einmal wöchentlich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (d. h. 4 Tage / 3 freie Tage) und alle 28 Tage an drei aufeinanderfolgenden Wochen oral eingenommen. Nach achtwöchiger Behandlung war die Läsion deutlich reduziert.
Immuntherapie gegen Darmkrebs und neues bahnbrechendes Inventar
Prognostische Reihenfolge: MSI-H- und BRAF-Wildtyp > MSI-H- und BRAF-Mutante > MSS- und BRAF-Wildtyp > MSS- und BRAF-Mutante.
1. MSI-H / dMMR metastasierter Darmkrebs
Eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) ist ein guter Prognosefaktor, und die Rate der BRAF-Mutation bei MSI-H-Darmkrebs beträgt etwa 50 %.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind eine wirksame Behandlung für MSI-H. Zu den derzeit bei Patienten mit mCRC vom MSI-H-Typ anwendbaren Immun-Checkpoint-Inhibitoren gehören Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab.
Die Nivolumab/Ipilimumab-Kombination zeigt eine starke Aktivität in der Erstlinienbehandlung
Die Erstlinienkombination von Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) hat einen starken und langanhaltenden klinischen Nutzen bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) gezeigt, und sein Tumor ist Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)/Mismatch-Repair-Defekt (dMMR) – ein FACP Heinz-Josef Lenz, MD, sagte Menschen mit einer schlechten Prognose in der Vorgeschichte.
In der Phase-II-Studie CheckMate-142 untersuchten die Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab plus niedrig dosiertem Ipilimumab als Erstlinienbehandlung für Patienten mit MSI-H/dMMR-mCRC (n = 45). Frühere Ergebnisse, die auf der ESMO-Konferenz 2018 vorgelegt wurden, zeigten, dass die Gesamtansprechrate (ORR) von 45 Patienten 60 % und die Krankheitskontrollrate 84 % betrug. Auf der ASCO-Jahrestagung 2019 wurde das klinische Update der Studie bekannt gegeben. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 19.9 Monaten stieg das vom Prüfer beurteilte Verhältnis von ORR zu Kombination auf 64 %, und 84 % der Patienten hatten die Krankheitskontrolle für ≥ 12 Wochen.
2. MSS-Darmkrebs
Neuer Durchbruch bei MSS-Darmkrebs: Regorafen
ib (Stivarga) + Nivolumab
Bei einem Patienten mit Mikrosatellitenstabilisierungskrankheit (MSS) erhielten etwa 53 Patienten eine [Kombinationstherapie] und erreichten eine hohe Ansprechrate von 40 %, was bei diesem Teil der refraktären Patienten ungewöhnlich ist.
Es liegen anhaltende Daten vor, die darauf hindeuten, dass eine Anti-VEGF-Therapie einen synergistischen Effekt mit der PD-1-Blockade haben könnte. Nun ist dies das erste Mal in der MSS-Bevölkerung. Durch die Kombination dieser beiden Behandlungsstrategien haben wir sehr beeindruckende Ergebnisse erzielt. Daher haben Patienten mit MSS-Erkrankung durch die Kombination von Anti-VEGF-Strategien mit der Unterdrückung des Immun-Checkpoints größere Überlebensvorteile.
Artikelschlussfolgerung
Im Zeitalter der gezielten Therapie sollte jeder Patient mit Darmkrebs die MSI-Erkennung, die Mutationsanalyse von RAS und BRAF bestehen und soweit wie möglich eine HER2-Amplifikation, NTRK und andere Gennachweise durchführen. Genetische Tests (NGS) werden bei den meisten Patienten zum Standard der Erstuntersuchung gehören. Jetzt können inländische Patienten über das Global Oncologist Network getestet werden.
Wir leben in der molekularen Revolution der Darmkrebsbehandlung. Wir haben viel über die molekulare Genetik von Darmkrebs gelernt und wie wir diese in klinische Behandlungsentscheidungen umsetzen können. In Zukunft wird es noch mehr geben. Was den neuesten Forschungsfortschritt und den besten Medikamentenplan für Darmkrebs betrifft, verfügen nur die besten Krebsexperten im In- und Ausland über umfassende klinische Erfahrung. Darmkrebspatienten können sich über das Global Oncologist Network von renommierten Experten beraten lassen, um den besten Behandlungsplan zu erhalten.
