Das gegen gastrointestinale Stromatumoren gerichtete Medikament Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) wurde am 9. Januar 2020 von der USFDA zugelassen. Das Medikament deckt zwei Indikationen ab: für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperabler Resektion oder metastasiertem GIST, die einen Rezeptor für den aus Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor tragen Alpha (PDGFRA) Exon 18-Mutation (einschließlich PDGFRA D842V-Mutation) und vierzeilige nicht-chirurgische oder metastasierte GIST-erwachsene Patienten.
Die ORR liegt bei bis zu 86 %, Avapritinib bringt Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren neue Hoffnung
Im November 2019 gab die Jahrestagung der Connective Tissue Oncology Society (CTOS) die Ergebnisse der klinischen Phase-I-Studie NAVIGATOR zu Avapritinib bei PDGFRA-Exon-18-Mutationen und Patienten bekannt, die GIST der vierten Linie erhalten.
1. Forschungshintergrund
Bis zum 16. November 2018 waren insgesamt 121 Patienten der vierten Linie und höher (hauptsächlich KIT-Mutationen) und 43 GIST-Patienten mit PDGFRA-Exon-18-Mutationen eingeschlossen. In der Studie wurde die Anfangsdosis mit „400 mg oral einmal täglich“ untersucht und später aufgrund der Toxizität die empfohlene Dosis auf „300 mg oral einmal täglich“ reduziert. Der Patient erhielt Avapritinib bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.
2. Wirksamkeitsdaten
Bei Patienten mit PDGFRA-Exon-18-Mutation gab es 3 Fälle einer vollständigen Remission (OR) und 34 Fälle einer teilweisen Remission (PR), und die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 86 %. Die mittlere Ansprechdauer (DOR) und das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) wurden nicht erreicht. Zum Datenstichtag (mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10.9 Monate) sprachen immer noch 78 % der Patienten auf die Behandlung an.
Von 111 GIST-Patienten mit Viertlinie oder höher hatte 1 eine vollständige Remission, 23 eine teilweise Remission, die ORR betrug 22 %, die mittlere Ansprechdauer betrug 10.2 Monate, das mittlere PFS betrug 3.7 Monate und die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 10.8. Monat.
Was die Sicherheit betrifft, sind die meisten unerwünschten Ereignisse (UE) meist vom Grad 1, 2 und die häufigsten sind Übelkeit, Müdigkeit, Anämie, Durchfall, Erbrechen usw.; AE ≥ 3 % im Zusammenhang mit Grad 4–2, Anämie, Müdigkeit, niedrige Phosphatämie, Hyperbilirubinämie, Neutropenie und Durchfall. 10 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen ab.
3. Klinischer Wert
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in Magen-Darm-Stroma-Tumoren (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Schlüsselloses Schloss – PDGFRA-Exon-18-Mutant-GIST
Gastrointestinal stromal Tumor (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with Magen-Darm-Stroma-Tumoren, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Derzeit weisen bis zu 85 % der GIST-Tumoren eine der beiden Genmutationen PDGFRA und KIT auf. Diese Mutationen führen zur Produktion abnormaler KIT- und PDGFRA-Proteine, die Krebs auslösen. Diese beiden Proteine können normalerweise durch Imatinib und ähnliche Medikamente ausgeschaltet werden, die die Aktivität des Proteins blockieren. Aber die Mutation des PDGFRA-Exons 18 ist etwas ganz Besonderes: Sie verändert die Form des PDGFRA-Proteins und verhindert so, dass das Medikament daran bindet. Für die PDGFR [Exon 18]-Mutation ist der bisherige „Schlüssel“ für dieses „Schloss“ nicht geeignet.
Avapritinib bindet selektiv die Proteine PDGFRA und KIT. In Laborstudien konnte das Medikament an alle getesteten mutierten PDGFRA-Proteine binden und deren Aktivität in Krebszellen hemmen.
Derzeit sind vier Medikamente für gastrointestinale Stromatumoren zugelassen: Avapritinib, Imatinib, Sunitinib und Rifaginib. Avapritinib bindet nur an spezifische mutierte Enzyme, sogenannte Kinasen (rote Kreise), in Zellen, während ähnliche Medikamente an mehr Kinasen binden. Bild: Zellsignaltechnologie.
| Zielgerichtetes Medikament für gastrointestinalen Stromatumor (GIST) zugelassen | Andere Krebsindikationen | Inlandsauflistung |
| Gleevec | Imatinib | Akute lymphatische Leukämie (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Gelistet und in der Krankenversicherung enthalten |
| Regorafenib | Stivarga | Liver cancer, Darmkrebs | Gelistet und in der Krankenversicherung enthalten |
| Sutent | Sunitinib | Xixianai, Nierenkrebs | Gelistet und in der Krankenversicherung enthalten |
| Avapritinib (Ayvakit) | nicht | Nicht gelistet |
Weitere Forschungsfortschritte bei gastrointestinalen Stromatumoren
Ripretinib
Ripretinib ist ein Typ-II-Kinaseinhibitor, der die Aktivierungsschleifenmutationen in KIT und PDGFRA weitgehend hemmen kann. Es handelt sich um einen Kinase-Inhibitor mit einer „Schaltersteuerung“-Funktion, der die Aktivierungsschleife (oder den „Schalter“) aktivieren kann. Die aktive Konformation hemmt wiederum alle getesteten KIT- und PDGFRA-Mutanten. Die Wirksamkeit von Ripretinib in präklinischen Krebsmodellen und ersten klinischen Studien bestätigte auch, dass Ripretinib die universelle KIT-Mutation bei Patienten mit arzneimittelresistentem GIST hemmen kann.
Daten aus der Phase-III-Studie (INVICTUS) zeigten, dass Patienten, die Ripretinib erhielten, im Vergleich zu Placebo ein um 85 % geringeres Risiko für Tumorprogression oder Tod hatten, mit einem mittleren OS von 15.1 Monaten und 6.6 Monaten in der Placebogruppe. Eine späte GIST-Behandlung der vierten Linie oder höher bringt einen doppelten Nutzen von PFS und OS, und Ripretinib zeigt eine bessere Verträglichkeit.
Larotrectnib
Das weltweit erste zielgerichtete Medikament, das Tumorquellen für die Erstbehandlung nicht unterscheidet – Vitrakvi ® (Larotrectinib, im Folgenden als Larotinib bezeichnet) – wurde von der globalen Tumorgemeinschaft zugelassen, seit es im November 2018 für die Vermarktung zugelassen wurde. Ärzte und Patienten haben Neues mitgebracht Hoffnungen und Entscheidungen.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and Schilddrüsenkrebs, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Wenn Sie also einen Gentest durchführen, können Sie zunächst feststellen, ob es Mutationen gibt, die ein Überlebenswunder bewirken können. Sie können die medizinische Abteilung des Global Oncologist Network anrufen, um den Bericht zu interpretieren.
Ich glaube, dass mit dem Aufkommen immer gezielterer Medikamente Patienten mit gastrointestinalem Stroma betroffen sein werden
l Tumoren können mehr Behandlungsmöglichkeiten und längere Überlebensvorteile bieten. Ich hoffe auch, dass diese Medikamente so bald wie möglich in China gelistet und in die Krankenversicherung aufgenommen werden können, damit mehr Patienten davon profitieren können.
