Hvad er CAR T-celleterapi?
BIL T-cellebehandling, hvis fulde navn er Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. Der er tale om en ny type celleterapi, som har været brugt i mange år, men som først er blevet forbedret og brugt klinisk i de senere år. I lighed med anden immunterapi er dens grundlæggende princip at bruge patientens egne immunceller til at rense kræftceller, men forskellen er, at dette er en celleterapi, ikke et lægemiddel.
Process med CAR T-Cell-terapi
1: Isoler immun T-celler fra kræftpatienter.
2: Brug af genteknologi til at tilføje et kimærisk antistof, der genkender tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: I in vitro-kultur udvides et stort antal CAR-T-celler. Generelt har en patient brug for milliarder eller endda titusinder af CAR-T-celler (jo større kropsstørrelse, jo flere celler kræves der).
4: De ekspanderede CAR-T-celler returneres til patienten.
5: Overvåg nøje patienterne, især kroppens voldelige reaktioner for et par dage siden (årsagen vil blive beskrevet senere), og få arbejdet gjort.
Forbedre celleproduktionsprocessen
Hvordan man producerer universelle CAR-T-celler for at reducere produktionsomkostningerne er en stor udfordring. En mulig metode er at opnå T-celler fra donorer, slå cellernes HLA-gen ud og udtrykke ikke-klassiske HLA-molekyler for at forhindre naturlig dræbercelle-medieret cellegenkendelse og cellelyse og derved producere et universelt T-celleprodukt. Derudover er det muligvis ikke nødvendigt at integrere CAR-genet i kromosomerne af T-celler, da forbigående ekspression af CAR transficeret med RNA også virker i dyremodeller. For at øge sikkerheden anbefales serumfrie medier.
FDA har for nylig udviklet og offentliggjort udkast til retningslinjer for celle- og genterapiprodukter, hvoraf den ene kræver producenter til at bestemme aktivitetsindikatorerne for disse celler eller genterapiprodukter. For genetisk modificerede T-celler er der mange faktorer, der kan være relateret til aktivitet, herunder genbærer, dyrkningsbetingelser, CAR-struktur, celletype og andelen af celletypen. På nuværende tidspunkt er den enkleste indikator for aktivitet antallet af CAR + celler. Den nøjagtige celletype kan dog være lige så vigtig for aktivitet. For eksempel kan den langsigtede overlevelse af centrale hukommelsesceller, CD8 + -celler, være en indikator for aktivitet. De fleste forskere fokuserer i øjeblikket på T-celler afledt af perifert blod. Nogle forskere har brugt anden generation af biler til at transducere naturlige dræberceller.
Du kan godt lide at læse: CAR T-celleterapi i Indien
Fordele ved CAR T-celleterapi til behandling af hæmatologiske maligniteter
I de seneste fem år er CAR-T's fremragende effektivitet løbende blevet overskrifter på nogle forskningsinstitutioner. Fordi der er mange kendte antigenekspressioner på blodcellemembraner, og det er relativt nemt at opnå leukocytter og T-celler, der er naturligt hjemsted for blodorganer (såsom blod, knoglemarv og lymfeknuder), bruges CAR-T-celler først til at behandle ondartet leukæmi. Forbløffet.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akut lymfoblastisk leukæmi appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Det er vigtigt at forstå de vigtigste egenskaber ved CAR-T-celleaktivitet. Udtrykket af CAR på celleoverfladen er uden tvivl vigtigt. For det andet skal tilstrækkelige CAR-T-celler kunne påvises i blodet efter transplantation. CAR-T-celler kan påvises ved polymerasekædereaktion og flowcytometri. Det er uklart, hvilken minimumsdosis af CAR-T-celler, der kræves for at være effektiv. Hvis CAR-T-celler effektivt kan udvides in vivo, så kan en lille mængde CAR-T-celler stadig producere gode effekter. I lyset af kompleksiteten ved at producere CAR-T-celler er det meget attraktivt at kunne opnå terapeutiske effekter ved en lav dosis af celler. Der er ingen tvivl om, at de importerede celler skal overleve nok tid. Baseret på kinetikken af tumorcelleclearance, der er blevet observeret, skal transplanterede celler overleve in vivo i mindst flere måneder. På den anden side, hvis CAR-T-celler kun bruges som en overgangsterapi til knoglemarvstransplantation, behøver de måske kun at holde i et par uger. Der er ingen tilfældig klinisk undersøgelse, der beviser, at CAR-T-celler kan erstatte knoglemarvstransplantation. Men i det mindste patienter, der ikke er egnede til knoglemarvstransplantation, kan få CAR-T-celletransplantation.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymfom and B cell hypoplasia. Cytokinfrigivelsessyndrom is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 målrettet terapi and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia kan injiceres med glycinin som en supplerende behandling. Vedvarende B-cellehypoplasi, selv med erstatningsterapier, kan føre til en øget risiko for infektion. B-celler kan komme sig efter CAR-T-celler forsvinder i kroppen, så patienter kan få CAR-T-celler igen. Efterhånden som flere patienter modtager CAR-T-celleterapi, bør klinisk forskning fokusere på studiet af toksiske reaktioner og deres håndteringsmetoder, herunder cytokinblokade, steroider og den optimale timing og dosis af immunproteintilskud.
På grund af den signifikante toksicitet af CAR-T-celler har forskere også forsøgt strategier for at integrere selvmordsgener i celler eller deaktivere genekspression. Imidlertid er det stadig vanskeligt at integrere selvmordsgensystemet i alle CAR-T-celler, fordi mange selvmordsgenesystemer er immunogene (for eksempel herpes simplex-virus, der udtrykker thymuskinase), eller prodrugs, der inducerer selvmord, bør administreres intravenøst. Derudover kan T-cellehæmningen ændres ved forbigående ekspression af kemokinreceptorer, eller den farmakologiske blokade af kemokinreceptorer kan anvendes som en strategi for at øge effektiviteten og reducere toksicitet.
Spændende udsigter til CAR T-celleterapi
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene terapi ville blive realiseret af CAR-T-celler til behandlingen af hæmatologiske maligniteter.
CancerFax er det første indenlandske websted, der udfører global kræftdiagnose og behandlingskonsultation. Det samarbejder med mere end 30 globale kræftdiagnosticerings- og behandlingsinstitutioner og mere end 300 eksperter derhjemme og i udlandet for at tilbyde onkologisk eksperthøring og konsultation til indenlandske patienter for at hjælpe patienter med at modtage den mest avancerede genetiske test, medicin, teknologi og kliniske forsøgsbehandlinger har blevet standardiseret og individualiseret.
