Iovance Biotherapeutics' første af sin slags immunterapi blev godkendt af FDA. Det betyder, at T-celleterapi, som har ændret måden, nogle typer blodkræft behandles på, nu kan bruges direkte på solide tumorer.
Lægemidlet er den første personlige tumor-infiltrerende lymfocyt-behandling (TIL) på markedet. Det kaldes Amtagvi eller lifileucel. FDA fremskyndede godkendelsesprocessen i fredags for personer med fremskreden melanom, som allerede er blevet behandlet med en PD-1-hæmmer eller en BRAF-hæmmer, hvis tumor har BRAF V600-genet.
Listeprisen på lægemidlet er lidt højere end priserne for nuværende CAR-T-celleterapier, som for personer med blodkræft koste omkring $500,000 eller mindre. Det skyldes, at Iovance mente, at Amtagvi var meget værd som det første lægemiddel, der blev godkendt til denne type melanom efter PD-1, og de så også på andre lægemidler, der lignede, sagde Vogt.
Ligesom andre CAR-T-cellebehandlinger er Amtagvi lavet af immunceller, der er taget fra specifikke patienter. TIL-celler fra en patients fjernede tumor bruges til at fremstille det endelige produkt. Disse celler dyrkes derefter uden for kroppen og injiceres derefter tilbage i patienten.
Immunsystemet laver TIL-celler på egen hånd, som kan finde unikke markører på overfladen af kræftceller og bekæmpe dem. Amtagvi giver simpelthen kroppen flere af disse immunceller, der bekæmper kræft, fordi kroppens egne immunceller mister deres effektivitet over tid.
Før Amtagvi, CAR-T-behandlinger kunne kun bekæmpe nogle typer blodkræft. Dette skyldes, at solide tumorer ikke har de rigtige celleoverfladebiomarkører, som CAR-T-celler kan målrette mod. Det problem kan løses ved TIL-behandling, da TIL-celler naturligt er sat op til at finde biomarkører for kræft.
I en-armsstudie krympede Amtagvi ved det nu anbefalede dosisområde tumorer hos 31.5 % af 73 patienter, som allerede var blevet behandlet med et anti-PD-1 lægemiddel. 43.5 % af dem, der svarede, havde været i remission i mere end et år efter 18.6 måneders opfølgning.
Den objektive responsrate var den samme på 31.4 % i et understøttende samlet effektstudie, der så på 153 patienter. Desuden havde 56.3 % af de adspurgte stadig svar efter et år. En ny opdatering af den samlede analyse viste, at patienter levede i gennemsnit 13.9 måneder, og næsten halvdelen af dem var stadig i live efter fire år. Disse oplysninger er ikke inkluderet i den aktuelle etiket.
Selvom Amtagvi er et stort skridt fremad, er det ikke perfekt.
For det første, fordi Amtagvi er lavet af TIL-celler fra en patients egen tumor, vil det ikke fungere for folk, der ikke kan opereres, eller som ikke får fjernet nok tumorvæv.
For det andet kommer stoffet med en indrammet advarsel om dødsfald forbundet med behandling, svær cytopeni, der varer længe, alvorlige infektioner og hjerte-, lunge- og nyreskader. Det betyder, at stoffet kun kan købes på visse behandlingscentre inde på hospitaler, hvor folk opholder sig. Den FDA-godkendte etiket for lægemidlet siger også, at patienter skal overvåges for bivirkninger på en intensivafdeling og have adgang til eksperter.
Vogt sagde stadig, at Amtagvis boxed advarsel er bedre end hvad der sker med de nuværende CAR-T'er. Som et eksempel er Amtagvi ikke kontrolleret af et sikkerhedsprogram, som kræves af FDA. Dette program kaldes risikovurderings- og afbødningsstrategier. Lægemidlet har heller ingen advarsler om cytokinfrigivelsessyndrom eller hæmofagocytisk lymfohistiocytose, to bivirkninger af CAR-T-cellebehandlinger, der kan være meget farlige og endda dræbe.
Vogt sagde, at den indrammede advarsel var forventet, og at lægerne allerede ved, hvordan medicinen er.
Jim Ziegler, Iovances marketingchef, sagde under opkaldet, at virksomheden er på vej til at have mere end 50 centre på omkring 100 dage. Der er allerede oprettet XNUMX centre og er klar til at behandle patienter, når stoffet kommer til salg.
Der har været tilgængelighedsproblemer med en række CAR-T-behandlinger, især i lanceringsfasen. "Vi har tilstrækkelig kapacitet, da vi går ombord på disse steder på en kontrolleret, disciplineret måde," sagde Ziegler om Amtagvi-lanceringen. Philadelphia-faciliteten, hvor virksomheden arbejder, og en nærliggende kontraktproducent kan i sidste ende betjene "flere tusinde patienter årligt," sagde Vogt.
WuXi STA, en enhed af WuXi AppTec, sagde i en erklæring tirsdag, at dens fabrik i Philadelphia har fået tilladelse af FDA til at teste og fremstille Amtagvi.
Processen med at lave amtagvi kan tage lang tid. Indtil videre mener Iovance, at den gennemsnitlige tid, det tager at fremstille et produkt - fra en tumor kommer til fabrikken, til det færdige produkt frigives - vil være 34 dage. Glem ikke den tid det tager at sende.
Nogle mennesker kan have problemer med den lange ventetid. Lægemidlets samlede effektivitetsundersøgelse så oprindeligt på 189 patienter, men 33 fik ikke lægemidlet på grund af ting som otte patienter, der ikke fik produktet, eller at deres sygdom blev værre eller døende.
Patienterne skal også igennem en masse komplicerede behandlinger før og efter at have modtaget Amtagvi. Dette gøres for enten at gøre kroppen klar til injektionen eller for at gøre cellerne sundere eller for at håndtere bivirkninger. Patienter skal også opholde sig inden for to timer fra behandlingscentret i "adskillige uger" for at holde øje med bivirkninger. Disse trin vil koste flere penge og gøre tingene sværere for patienterne.
Betalere har sagt, at de kan lide værditilbuddet for Amtagvi, selvom det koster meget, sagde Ziegler. Ud fra hvad Iovance hidtil har talt med betalere om, mener virksomheden, at det vil få dækning svarende til nuværende CAR-T-terapier, med et behov for forudgående tilladelse, sagde han.
FDA har godkendt Amtagvi gennem en hurtigere gennemgangsproces. Iovance kører også et fase 3-studie med kodenavnet TILVANCE-301 for at sikre, at stoffet virker i den virkelige verden. Undersøgelsen sammenligner Amtagvi med Keytruda, en PD-1-hæmmer fra Merck & Co., versus Keytruda i sig selv hos mennesker med melanom, som ikke er blevet behandlet endnu.
Det var en lang og svær vej at få ryddet Amtagvis ikon. Iovance havde planlagt at indgive ansøgning i 2020, men var nødt til at ændre deres planer, da FDA rejste bekymringer om de test, de brugte for at se, hvor effektiv hver terapimængde var. Ved hjælp af testen var virksomheden i stand til hurtigt at få sin ansøgning godkendt af FDA i maj 2023. Men FDA strakte derefter sin anmeldelse, fordi agenturet ikke havde nok ressourcer.
Under forsinkelserne overtog Vogt midlertidigt som administrerende direktør efter Maria Fardis, Ph.D., som havde haft ansvaret før. Der er ikke valgt en stabil kaptajn.
Iovance arbejder også på en TIL-behandling kaldet LN-145, som testes i fase 2 for ikke-småcellede lungekræft efter PD-1. Iovance sagde sidste år, at det vigtige IOV-LUN-202-forsøg også kunne fremskynde klaringsprocessen.
Amtagvi fremstilles ved at bruge immunceller fra hver patient, ligesom nuværende CAR-T-cellebehandlinger. Det endelige produkt skabes ved at høste en patients TIL-celler fra en del af deres kirurgisk fjernede tumor, udvide dem udenfor og derefter genindføre dem i patientens krop.
Immunsystemet producerer TIL-celler, der kan identificere bestemte markører på kræftceller og igangsætte et immunrespons. Amtagvi fylder kroppen op med kræftbekæmpende immunceller, da de naturligt producerede celler svækkes med alderen.
Før Amtagvi var CAR-T-terapier begrænset til at behandle visse blodkræftformer på grund af fraværet af egnede celleoverfladeindikatorer i solide tumorer, som CAR-T-celler kunne målrette mod. TIL-terapi løser problemet ved at bruge TIL-celler, der i sagens natur er programmeret til at genkende cancerbiomarkører.
Amtagvi, administreret i det godkendte dosisinterval i et enkeltarmsstudie, resulterede i tumorreduktion hos 31.5 % af 73 patienter, som tidligere havde været udsat for anti-PD-1-behandling. Efter 18.6 måneder var 43.5 % af deltagerne, der reagerede på behandlingen, forblevet i remission i over et år.
En undersøgelse, der samler data fra 153 patienter, viste en sammenlignelig objektiv responsrate på 31.4 %. Derudover havde 56.3 % af deltagerne langvarige virkninger efter et år. En nylig opdatering af de samlede data afslørede, at patienter havde en median overlevelse på 13.9 måneder, hvor næsten halvdelen af patienterne stadig overlevede efter fire år, på trods af at de ikke er nævnt på den nuværende etiket.
Selvom Amtagvi er innovativ, er den ikke fejlfri.
På grund af brugen af TIL-celler fra en patients tumor er personer, der ikke er i stand til at blive opereret eller ikke har tilstrækkeligt resekeret tumorvæv, ikke berettiget til Amtagvi-behandling.
Medicinen har en indrammet advarsel for behandlingsrelaterede dødsfald, vedvarende alvorlig cytopeni, alvorlig infektion og hjerte- og nyreskader. Medicinen er udelukkende tilgængelig på specifikke behandlingssteder inden for et indlagt hospitalsmiljø. Lægemidlets FDA-godkendte etiket pålægger patienter at blive overvåget for bivirkninger på en intensivafdeling og kræver, at specialister er til stede.
Vogt hævdede, at Amtagvis indrammede advarsel er en forbedring i forhold til det nuværende scenario med eksisterende CAR-T'er. Amtagvi er ikke reguleret under det FDA-manderede sikkerhedsprogram kaldet risikoevaluering og afbødende foranstaltninger. Medicinen har ingen advarsler vedr cytokinfrigivelsessyndrom eller hæmofagocytisk lymfohistiocytose, som er alvorlige konsekvenser af CAR-T-celleterapi.
Vogt oplyste, at den indrammede advarsel var forudset, og at lægerne allerede er bekendt med medicinens egenskaber.
Iovance har hyret 30 udpegede faciliteter, der er forberedt til at behandle patienter efter stoffets frigivelse, med planer om at øge til over 50 centre inden for omkring 100 dage, som udtalt af Iovances kommercielle chef, Jim Ziegler.
Flere CAR-T-terapier har været udsat for mangel på forsyninger, især under den første udrulning. Ziegler udtalte, at der er nok kapacitet til Amtagvi-lanceringen, da de gradvist tilføjer disse steder på en reguleret og metodisk måde. Vogt oplyste, at virksomhedens eget anlæg i Philadelphia og en tilstødende kontraktproducent havde kapacitet til i sidste ende at behandle flere tusinde patienter årligt.
Tirsdag meddelte WuXi STA, et datterselskab af WuXi AppTec, at dets Philadelphia-anlæg er blevet godkendt af FDA til at udføre analytisk testning og produktion af Amtagvi.
Amtagvi kan have en langvarig fremstillingsproces. Iovance forventer, at den gennemsnitlige varighed af fremstillingsprocessen, fra tumorens ankomst til produktionsfaciliteten til den endelige produktudgivelse, vil være 34 dage. Eksklusive tidspunktet for forsendelse.
Længere ventetider kan være et problem for visse patienter. Lægemidlets kombinerede effektivitetsanalyse havde oprindeligt 189 patienter, men 33 modtog ikke lægemidlet på grund af årsager som produktproduktionsfejl for otte patienter og sygdomsprogression eller død for 11 patienter.
Patienter modtager indviklede behandlinger før og efter Amtagvi-administration for enten at klargøre kroppen til infusion, øge cellelevedygtigheden eller håndtere bivirkninger. Patienter skal forblive inden for en radius på to timer fra behandlingscentret i "adskillige uger" for at kontrollere bivirkninger. Disse procedurer vil resultere i yderligere udgifter og fysiske vanskeligheder for patienterne.
Ziegler erklærede, at betalere har anerkendt værdien af Amtagvi på trods af dets høje omkostninger. Iovance forventer at sikre dækning, der kan sammenlignes med eksisterende CAR-T-behandlinger, med et forudgående godkendelsesbehov, baseret på sine samtaler med betalere.
Amtagvi er blevet godkendt af FDA ved hjælp af den hurtige godkendelsesprocedure. Iovance er nu ved at afslutte et fase 3-forsøg ved navn TILVANCE-301 for at validere lægemidlets terapeutiske effekt. Forsøget sammenligner kombinationen af Amtagvi med Merck & Co.'s PD-1-hæmmer Keytruda med at bruge Keytruda alene til ubehandlede melanompatienter.
Amtagvis godkendelsesproces var besværlig og udfordrende. Iovance havde planlagt at indsende en fil i 2020, men udsatte den på grund af FDA-forespørgsler om de analyser, der blev brugt til at måle styrken af hver terapeutisk dosis. I maj 2023 passerede virksomheden assay-hindringen og fik sin ansøgning godkendt af FDA til prioriteret gennemgang. FDA udvidede sin gennemgang på grund af ressourcebegrænsninger hos agenturet.
Vogt påtog sig rollen som midlertidig administrerende direktør i 2021 og erstattede tidligere administrerende direktør Maria Fardis, Ph.D., under forsinkelserne. Der er ikke udpeget en fast rorsmand.
Iovance udvikler en TIL-terapi kaldet LN-145, som er i fase 2 kliniske forsøg for post-PD-1 ikke-småcellet lungekræft, foruden Amtagvi. Sidste år udtalte Iovance, at det afgørende IOV-LUN-202-forsøg kunne føre til en fremskyndet godkendelse.
