Co dělat s rezistencí na nemalobuněčné léky zaměřené na rakovinu plic, chcete vědět zde
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced nemalobuněčný karcinom plic in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Proč je cílená léčba nemalobuněčného karcinomu plic rezistentní?
Cílená rezistence na léky se obvykle dělí na primární rezistenci a sekundární rezistenci.
1. Primární léková rezistence: označuje pacientovy vlastní cílové mutace EGFR, ale vzhledem k přirozené přítomnosti mutací genu KRAS nejsou tablety gefitinibu a erlotinib-hydrochloridu a další cílené léky účinné. Po 3 měsících užívání dochází k rezistenci na léky.
2. Sekundární rezistence na léky: V průběhu cílené medikamentózní léčby, protože cílová signální dráha je nadále inhibována léky nádor produkuje další genové mutace, aby unikl léku, inhibuje terapeutický účinek cíleného léku na cíl EGFR, což vede k rezistenci na lék. Účinná doba medikace je obvykle více než 3 měsíce.
2. Mechanismus lékové rezistence cílené léčby nemalobuněčného karcinomu plic
There are currently three specific mechanisms for non-small cell rakovina plic drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Jak posoudit, zda pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic mají rezistenci na léky?
1. Obvykle, když je lék rezistentní, cílený lék nemůže kontrolovat růst nádoru, což způsobí růst nádoru nebo jeho metastázování daleko. V tomto okamžiku bude mít pacient určité příznaky, jako například žádný kašel dříve, ale nedávno začal kašlat nebo po metastázách do mozku. Pacient bude mít závratě, bolesti hlavy, zvracení bez příčiny a u pacientů s kostními metastázami se objeví bolest, komprese nervu další příznaky. V tuto chvíli musí být pacient ostražitý.
2. U pacientů, u kterých se může vyvinout rezistence na léky, je nejlepším způsobem pravidelná kontrola v nemocnici. Zjistěte, zda je cílené léčivo rezistentní pomocí nádorových markerů a zobrazovacího vyšetření.
4. Poté, co se u pacienta vyvine rezistence na léky, lékař obvykle doporučí druhou biopsii, co to znamená
Obecně lze říci, že všichni pacienti s rakovinou plic, kteří užívají léky EGFR-TRI a mají progresi onemocnění, by měli podstoupit druhou biopsii.
1. Znovu vyčistěte patologickou diagnózu a určete, zda se jedná o novou primární rakovinu nebo o recidivu rakoviny.
2. Proveďte druhý genetický test, abyste zjistili, zda se jedná o rezistenci na léky způsobenou mutací genu, a zjistěte, zda existuje nový cílený plán léčby.
Druhá biopsie může okamžitě detekovat progresi onemocnění, odhalit mechanismy rezistence na léky a formulovat vhodné plány následné léčby. Druhá biopsie se dělí hlavně na biopsii tkáňovou a tekutou. Tkáňová biopsie se dělí hlavně na biopsii torakotomii, biopsii bronchoskopií a perkutánní biopsii plic. U pacientů, kteří nemohou získat nádorovou tkáň, lze zvolit kapalnou biopsii založenou na technologii sekvenování genů NGS v krvi, aby získali další možnosti léčby.
5. Co mám dělat, pokud se po cílené terapii nemalobuněčného karcinomu plic cílené na TKI první generace objeví rezistence?
První generace EGFR-TKI zahrnuje gefitinib, erlotinib a icotinib.
Podle pokynů NCCN je testování mutací T790M doporučeno poprvé po první generaci rezistence na EGFR-TKI. Jsou přijímány různé strategie podle toho, zda má pacient příznaky, zda existují metastázy v mozku, zda lokální nebo vícenásobná.
1. Pro pacienty s pozitivním T790M: the prvním doporučením je léčba osimertinibem, pokračování v léčbě TKI u pacientů s pomalou progresí a lokální léčba u pacientů s lokální progresí, včetně radioterapie mozkových metastáz, lokální radioterapie u jedné léze Podstoupit chemoterapii u pacientů s rozsáhlou progresí.
2. Pro T790M-negativní pacienty: může být podána chemoterapie, popř imunoterapie mohou být vybrány na základě exprese PD-L1 pacienta.
3. U pacientů, kteří jsou po rezistenci na léky asymptomatičtí: lokální léčba může být přijata nebo může pokračovat po generaci léčby TKI. U pacientů s pouze mozkovými metastázami je možné zvážit lokální léčbu a nadále používat první generaci EGFR-TKI.
6. Za jak dlouho po užití osimertinibu se vyvine rezistence na léky?
Osimertinib je léčivo cílené na EGFR-TKI třetí generace s průměrnou dobou rezistence na léčiva přibližně 11 měsíců. V klinických aplikacích se však u mnoha pacientů také vyvinou mutace rezistence po dvou nebo třech letech po užití osimertinibu, takže konkrétní situace doby rezistence na oxitinib se u jednotlivých lidí liší.
7. Co je mechanismus lékové rezistence osimertinibu?
Mechanismus lékové rezistence osimertinibu je velmi komplikovaný, včetně mutace C797S, amplifikace MET / přeskupení RET / přeskupení ROS-1, amplifikace HER-2, mutace BRAF, mutace RAS, mutace FGFR1, konverze na malobuněčný karcinom plic, neexistují žádné genetické mutace atd. a následné lékové režimy pro různé mechanismy rezistence na léky jsou různé.
1. Opět genové mutace EGFR: Mutace EGFR796 a 797 představovaly 24.7%, mutace EGFR 792 představovaly 10.8%, mutace EGFR 718 a 719 tvořily 9.7% gen -EGFR, rezistentní mutace, což představuje 45% všech pacientů, téměř polovina země.
2. Jiné genové mutace: včetně PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS atd. Je zapojena celá řada běžných a neobvyklých řidičských genů pro rakovinu plic, které jsou více rozptýleny.
3. Transformován na malobuněčný karcinom plic.
8. Co dělat po cílené terapii oxitinibem na lékovou rezistenci?
U různých genů rezistence je počáteční řešení následující:
1. V případě trojité mutace (C797S / T790M / 19-del) je účinek výběru bugatinibu lepší než osimertinib / gefitinib a účinek není ovlivněn prostorovým umístěním C797S a T790M. (1) Bugatinib v kombinaci s třídou anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) může zvýšit terapeutický účinek trojitých mutací a kombinace dvou léků může mít synergický účinek; (2) Bugatinib v kombinaci se seleumetinibem (simetinibem) může být schopen překonat rezistenci osimertinibu způsobenou mutací C797S.
2. U trans-uspořádání EGFR C797S zvažte použití cílených léků první generace v kombinaci s cílenými léky třetí generace, jako je osimertinib v kombinaci s gefitinibem / erlotinibem. Pro cis-zarovnání můžete
zvolte léky cílené na Bugatinib + VEGF.
3. Pokud existuje pouze mutace C79CS, můžete použít inhibitor EGFR první generace, jako je gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. Zesílení MET naznačuje, že osimertinib je kombinován s inhibitory MET (camatinib, krizotinib, Savolitinib atd.). Mutace BRAF naznačují, že osimertinib v kombinaci s inhibitory BRAF (dalafinib + trametinib). Mutace RET naznačovala, že osimertinib kombinovaný s kabotinibem, a samozřejmě lepší je osimertinib kombinovaný s BLU-667.
Doporučuje se, aby po rezistenci na oxetinib bylo nejlepší provést znovu genetický test a vybrat vhodný cílený lék podle cíle mutace, aby lépe pomohla léčba. Nejlepší je konzultovat kombinovanou terapii cílených léků s profesionálním lékařem.
9. Vedlejší účinky nemalobuněčných léků zaměřených na rakovinu plic
Cíl molekulárně zaměřených léků je jasný, ale to neznamená, že se neobjeví žádné klinické nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky cílených léků, jako je průjem, proteinurie, vysoký krevní tlak, vyrážka podobná akné a srdeční choroby, jsou dobře známy. Přestože cílené léky jsou nižší než tradiční cytotoxické léky, stále je třeba je podceňovat. Některé vzácné nežádoucí účinky je často obtížné diagnostikovat z důvodu klinické diagnózy, což často vede k vážným následkům.
Například léčba erlotinibem může způsobit asymptomatické zvýšení jaterních transamináz a gastrointestinální krvácení je hlášeno zřídka, zatímco gefitinib je léčba zaměřená na malou molekulu anti-EGFR, i když jeho metabolismus je převážně játry. Přibližně 4% jsou vylučovány ledvinami ve formě prototypů a metabolity a klinicky náchylné k akutnímu selhání ledvin, které se zlepšuje po vysazení léku. Při cílené farmakoterapii je třeba se co nejvíce vyhnout závažným až smrtelným nežádoucím reakcím. Nežádoucí účinky ovlivní důvěru pacienta v léčbu. Závažné nežádoucí účinky mohou proces léčby přerušit.
