2022 března: Krevní cévy se mají chovat jako stromy, nalévají kyslík do tkání, aby mohly vzkvétat a imunitní buňky čistily infekce. Les se naopak může v nádorech zvrtnout. Cévy se rychle roztahují a vyboulí a stáčejí se pod ostrými úhly, což ztěžuje rozlišení mezi žilami a tepnami. Spíše než les začíná připomínat pokroucené kořenové patro. Jeden lékař to popsal jako „chaotický labyrint“.
Chaos je ctnost pro rakovinu. Toto pokroucené kořenové dno chrání pevné nádory před imunitními buňkami a zmařilo největší úsilí vědců v posledních letech navrhnout léky, které by stimulovaly imunitní systém a navedly ho směrem k nádorům.
Vědci z Pennsylvánské univerzity se na druhou stranu domnívají, že možná objevili lék, prostředek k přetvoření krevních tepen. Odborníci se domnívají, že pokud to bude fungovat, mohlo by to připravit cestu pro léčbu CAR-T, která se zaměřuje na solidní nádory, a také zlepšit účinnost tradičnějších technik, jako je ozařování a chemoterapie.
"Je to docela inovativní a možná zásadní strategie," řekl Patrick Wen, neuroonkolog Dana-Farber, který nebyl zapojen do studie. „Odvedli skvělou práci. Toto je nový přístup k vylepšení immunotherapy.”
Avastin, protilátka proti VEGF, která se stala trhákem, trvale nedokázala zvýšit přežití u různých druhů rakoviny.
Vědci by se museli do tématu ponořit hlouběji. Fan prokázal, že proces známý jako „transformace endoteliálních buněk“ je součástí problému ve dvou publikacích publikovaných v roce 2018. Buňky, které lemují krevní tepny kolem nádoru, vyvíjejí vlastnosti podobné kmenovým buňkám, což jim umožňuje proliferovat a zároveň expandovat. hodnotit jako kmenové buňky.
Fan řekl Endpoints: "Došlo ke genetickému přeprogramování." "Budou mnohem agresivnější."
Jak ale k tomu přeprogramování došlo? Fan usoudil, že pokud by dokázal vytyčit cestu, mohl by pak vytvořit techniku, jak ji zablokovat. Začal vyřazením kináz, což jsou buněčné motory, které mohou podporovat epigenetické změny neboli „přeprogramování“ v endoteliálních buňkách izolovaných od pacientů s glioblastomem, druhem agresivní rakoviny mozku. Z 518 se 35 vyhnulo metamorfóze, přičemž PAK4 fungoval výjimečně dobře.
Výzkumníci dále umístili nádory do myší, z nichž některé měly PAK4 a jiné měly kinázu geneticky odstraněnou: 80 % myší s deficitem PAK4 žilo 60 dní, zatímco všechny myši divokého typu zemřely po 40 dnech. Podle Fanovy studie T buňky snadněji napadaly nádory u myší s deficitem PAK4.
Byl to šťastný objev: před deseti lety, kdy byly inhibitory kináz v módě, farmaceutické společnosti vytvořily mnoho inhibitorů PAK. Mnohé byly opuštěny, ale Karyopharm nedávno vstoupil do fáze I s inhibitorem PAK4.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Myším byly podávány tři různé režimy. Protože terapie CAR-T nebyla schopna dosáhnout nádoru přes tepny, nebyla schopna sama zmenšit velikost nádoru. Lék Karyopharm sám o sobě neměl žádný účinek. Po pěti dnech však dokázali zmenšit velikost nádoru o 80 %. Zjištění byla zveřejněna tento týden v Nature Cancer.
Fan poznamenal: "Je to opravdu okouzlující výsledek." "Věřím, že jsme svědky něčeho zcela mimořádného."
Samozřejmě je to pouze u myší, ale Fan již našel podstatné důkazy pro účast PAK4 na rakovině. Zatímco Fan stále pracoval na svém experimentu, byla v prosinci v Nature Cancer publikována publikace týmu Antoni Ribas z UCLA, která prokazuje, že inhibitory PAK4 mohou pomoci T buňkám infiltrovat kolem různých pevných nádorů. Prokázali na myších, že stejný inhibitor Karyopharm může zvýšit účinky inhibitorů PD-1, což umožní aktivovaným T buňkám účinněji dosáhnout nádorů.
