الطب الدقيق لسرطان الرئة

مشكلة سرطان الرئة

Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of سرطان الرئة are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.

أسباب سرطان الرئة

تشمل الأسباب الرئيسية لسرطان الرئة التدخين، والتلوث البيئي، والتعرض المهني، وأمراض الرئة المزمنة، والقابلية الوراثية. ومن بينها أن التدخين هو العامل الأول الذي يؤدي إلى الإصابة بسرطان الرئة. يُعتقد أن أكثر من 80% من حالات سرطان الرئة ناجمة عن التدخين، والمدخنون أكثر عرضة للإصابة بسرطان الرئة بأكثر من 10 مرات من غير المدخنين. النساء اللاتي لا يدخن يزيد لديهن خطر الإصابة بسرطان الرئة بنسبة 30% لأن أزواجهن يدخن. وعلى وجه الخصوص، فإن مجموعة "ثلاثة 20"، أي الأشخاص الذين يدخنون لأكثر من 20 عامًا، والأشخاص الذين بدأوا التدخين قبل سن 20 عامًا، والأشخاص الذين يدخنون أكثر من 20 سيجارة يوميًا، جميعهم من الفئات المعرضة للخطر لسرطان الرئة. بسبب العدد الكبير جدًا من المدخنين في الهند، فإن معدل الإصابة بسرطان الرئة هنا مرتفع جدًا.

العوامل البيئية مثل التدخين والتعرض المهني والتلوث البيئي سيكون لها "إمراضية" مختلفة للأشخاص من خلفيات وراثية مختلفة ؛ على سبيل المثال ، يستوفي بعض الأشخاص الشروط "الثلاثة 20" لكنهم لن يصابوا بسرطان الرئة ، بينما أصيب آخرون بسرطان الرئة. يسمى هذا الاختلاف وراثيا "القابلية الجينية".

التعرض لسرطان الرئة

تعني القابلية الجينية أنه بسبب تأثير العوامل الوراثية ، أو عيب جيني معين ، فإنها تتميز بخصائص كونها عرضة لأمراض معينة. كما ذكر أعلاه ، عندما يدخن أشخاص مختلفون بنفس الكمية ، يصاب بعض الأشخاص بسرطان الرئة وبعض الأشخاص لا يصابون بسرطان الرئة. قد يتم تحديد ذلك من خلال القابلية الوراثية. تعد القابلية الوراثية لسرطان الرئة مجالًا مهمًا آخر لأبحاث سرطان الرئة. على الرغم من أن معظم سرطانات الرئة لا ترتبط بالعوامل الوراثية المباشرة باستثناء بعض سرطانات الرئة العائلية ، فمن خلال طرق البحث لتحليل الارتباط على مستوى الجينوم ، وجد العلماء بعض الجينات والمواقع المرتبطة بالحساسية الجينية لسرطان الرئة.

عائلة السيتوكروم P450 هي إنزيم أيض مؤكسد مهم يشارك في عملية التمثيل الغذائي للعديد من الأدوية المهمة. العديد من أفراد عائلتها ، CYP1A1 و CYP1B1 و CYP2D6 و CYP2A13 ، لديهم مواقع متعددة على الجينات المرتبطة بخطر الإصابة بسرطان الرئة. يرتبط هذا بالقدرة الاستقلابية للمواد الكيميائية التي تدخل الجسم مثل التدخين والملوثات البيئية: قد يكون الأشخاص الذين يعانون من ضعف القدرة الاستقلابية أكثر عرضة لتراكم المواد مثل الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات (PAH) ، والتي يمكن أن تسبب تلفًا في أنسجة الرئة.

In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits ورم production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.

بالطبع ، لا يزال هناك العديد من الدراسات حول القابلية الجينية للإصابة بسرطان الرئة ، وإليك القليل منها. يُعتقد أنه مع تعميق البحث ، سيتم تحديد المزيد من جينات القابلية لسرطان الرئة ، كما سيتم الكشف تدريجياً عن العلاقة بين هذه المواقع الحساسة وسرطان الرئة في نهاية المطاف.

الطب الدقيق لسرطان الرئة

“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.

EGFR

تلعب مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) وأفراد عائلته دورًا مهمًا في الإصابة بالسرطان من خلال تنظيم تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج والهجرة وتولد الأوعية الدموية للورم. تتضمن التغييرات في جزيئات إشارة EGFR حدوث وتطور أورام خبيثة مختلفة. على الرغم من أن الآلية التي تسبب بها طفرات EGFR السرطان ليست مفهومة تمامًا، فمن الواضح أن طفرات EGFR يمكن أن تعزز نشاط بروتين كيناز التيروزين.

في الولايات المتحدة وآسيا ، حوالي 10٪ و 35٪ من مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة لديهم طفرات EGFR. تحدث هذه الطفرات في الغالب في exons 18-21 ، منها حوالي 90٪ من الطفرات هي exon 19 حذف أو exons. طفرة نقطة ابن 21 L858R. تزيد هذه الطفرات نشاط كيناز EGFR ، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات إشارات المصب. في معظم الحالات ، غالبًا ما تكون طفرات EGFR مصحوبة بأنواع أخرى من الطفرات أو إعادة الترتيب ، مثل طفرات KRAS وإعادة ترتيب ALK.

في الوقت الحاضر، تنقسم الأدوية المستهدفة الجزيئية التي تم تطويرها لـ EGFR بشكل أساسي إلى فئتين: 1. مثبطات التيروزين كيناز الجزيئية الصغيرة (TKI)، مثل جيفيتينيب وإرلوتينيب، والإيكوتينيب التي تم تطويرها بشكل مستقل في الصين، الثلاثة يمكن أن تمنع نشاط التيروزين كيناز. في المجال داخل الخلايا EGFR؛ 2. أدوية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAb)، مثل سيتوكسيماب وبانيتوموماب، وكلاهما يرتبطان بالمجال خارج الخلية لـ EGFR، ويعتمد الحجب على تنشيط EGFR للربيطة. تمنع الأدوية المذكورة أعلاه مسارات الإشارات داخل الخلايا بوساطة EGFR من خلال مسارات داخل الخلايا وخارجها، على التوالي، وبالتالي تمنع نمو الخلايا السرطانية وهجرتها، وتعزز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية، وتزيد من حساسية العلاج الكيميائي.

KRAS

RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten السرقوم ورم خبيث virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.

بروتين K-ras هو أيضًا منظم رئيسي في مجرى مسار إشارات EGFR. بعد حدوث طفرة في جين K-ras ، يكون دائمًا في حالة نشطة ، لذلك لا يتأثر بإشارة المنبع لـ EGFR. في هذه الحالة ، العلاج بالأدوية الموجهة EGFR غير صالح. الطريقة الأكثر شيوعًا للطفرات المسببة للسرطان في جين K-ras هي الطفرات النقطية عند الكودونات 12 و 13 و 61 عند الطرف N ، وطفرات الكودون 12 هي الأكثر شيوعًا.

براف

BRAF (ذيفان مرشح ساركوما الفئران (v-raf) مسرطن متماثل B1) هو موضع جيني
ted المصب من KRAS في مسار إشارات EGFR ويشفر بروتين كيناز سيرين / ثريونين في مسار MAPK. يقوم الإنزيم بتحويل الإشارة من RAS إلى MEK1 / 2 ، وبالتالي يشارك في تنظيم الأحداث البيولوجية المختلفة في الخلية.

أفادت مجموعات بحثية في الداخل والخارج أن BRAF لها نسب مختلفة من الطفرات في سرطان الرئة. حدثت هذه الطفرات بشكل رئيسي في منطقة التنشيط لـ exon 15 ، وحوالي 92٪ منها كانت موجودة في النيوكليوتيد 1799 (طفرة T إلى A) ، مما أدى إلى استبدال حمض الغلوتاميك (V600E) بالفالين المشفر. يمكن أن تسبب هذه الطفرة لدى المرضى تطوير مقاومة لأدوية الأجسام المضادة مثل سيتوكسيماب.

Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant سرطان الجلد, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.

ALK

The ALK (anaplastic سرطان الغدد الليمفاوية kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.

أظهرت التجارب السريرية أنه بعد استخدام سيريتينيب في 180 مريضًا مصابًا بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المصحوب بـ ALK ، كان لدى 60 ٪ من المرضى تفاعلات دوائية فعالة ، من بينهم 121 مريضًا سبق أن تناولوا كريزوتينيب لديهم معدل استجابة 55.4٪ ، 59 المرضى الذين لم يتلقوا أي علاج لديهم معدل استجابة 69.5٪. PD-L1 PDCD1 (موت الخلايا المبرمج 1 ، PD1) يشفر الجين بروتين سكري غشائي من النوع الأول من الغشاء المناعي من النوع الأول ، والذي يرتبط بروابطه PD-L1 ، PD- تركيبة L2 لها تأثير مثبط على تنشيط الخلايا الليمفاوية ، وتتوسط السلبي إشارة تنظيمية للاستجابة المناعية ، ويحث على موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية المضادة للورم. يمكن أن يتحكم PD1 أيضًا في الخلايا التائية الخاصة بالمستضد في العقد الليمفاوية عن طريق تنظيم جين Bcl-2. تراكم. يلعب دورًا تنظيميًا محددًا في تكوين الأورام والالتهابات الفيروسية وأمراض المناعة الذاتية. ينتمي PD1 ورابطه PD-L1 إلى جزيء التحفيز المشترك لعائلة B7. يحتوي هذا الجزيء على ملف تعريف واسع للتعبير عن الأنسجة وتعبير عالي في بعض خطوط الخلايا السرطانية. أظهرت العديد من الدراسات أنه مرتبط بآلية الهروب المناعي للأورام. أصبح مسار الإشارات الذي يتوسطه PD1 ورابطه PD-L1 أحد طرق علاج المرض السريري من خلال التدخل المناعي.

بي دي-L1

Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, سرطان المبيض, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to العلاج المناعي. هذه هي إلى حد بعيد استراتيجية العلاج المناعي الأكثر نجاحًا لجميع أنواع الأورام ، مع معدل استجابة مستمر للورم بنسبة 10-15٪.

As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to سرطان الثدي targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.

الوقاية من سرطان الرئة

للوقاية من سرطان الرئة علميًا ، بالإضافة إلى رفض التدخين النشط والسلبي ، والاهتمام بأمراض الرئة المزمنة وعلاجها بفعالية ، والحد من تلوث الهواء الداخلي والخارجي ، والحفاظ على التهوية بعد التهوية ، يجب إجراء فحوصات طبية منتظمة كل عام. لعبت شعبية هذا دورًا مهمًا في الكشف المبكر عن سرطان الرئة. بالنسبة للأشخاص العاديين ، فإن فهم خلفيتهم الجينية والوعي الذاتي سيوفران ضمانًا لحياة صحية.