العلاج المناعي وعلاج السرطان
في السنوات الأخيرة، استمرت شعبية العلاج المناعي في مجال علاج الأورام في الارتفاع. نشرت لانسيت أونكول النتائج الأولية لدراسة Keynote-012 التي تقيم فعالية مثبط PD-L1 بيمبروليزوماب في المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة المتقدم في 3 مايو، والتي جذبت الكثير من الاهتمام. قامت البروفيسورة إليزابيث سي سميث من مستشفى رويال مارسدن في إنجلترا بتفسير الدراسة، والتي يمكن أن تجلب لنا بعض الأفكار والإلهام.
إن تشخيص سرطان المعدة المتقدم ضعيف ، وأقل من 10-15٪ من مرضى النقائل يمكن أن يعيشوا لأكثر من عامين. يمكن أن يؤدي تراستوزوماب ورامولوزوماب لعلاج مرضى سرطان المعدة الإيجابي HER2 إلى تحسين معدل البقاء على قيد الحياة بشكل طفيف. نظرًا لوجود العديد من الأمثلة لفشل الأدوية العلاجية في مجال سرطان المعدة ، يبدو أن هذه الأدوية لم تحقق نجاحًا كبيرًا. في هذا الوضع الحالي الصعب للعلاج المتقدم لسرطان المعدة ، أظهرت دراسة Keynote-2 التي أجراها البروفيسور كي مورو وزملاؤه في البداية نتائج إيجابية ، مما يشير إلى أن مثبطات PD-L012 لها قيمة علاجية محتملة في سرطان المعدة المتقدم.
كانت نتائج دراسة Keynote-012 مفاجئة
في دراسة Keynote-012 ، تلقى المرضى إيجابيون PD-L1 المصابين بسرطان المعدة المتقدم الجسم المضاد لـ PD-1 pembrolizumab حتى تطور المرض أو الأحداث الضائرة التي لا تطاق. فحصت الدراسة ما مجموعه 162 مريضاً مصابين بسرطان المعدة المتقدم ، منهم 65 (40٪) كانوا إيجابيين لتعبير PD-L1 ، وأخيراً تم تسجيل 39 (24٪) مريضاً في هذه الدراسة الدولية متعددة المراكز من المرحلة 1B. بشكل مثير ، عانى 17 من 32 مريضا (53٪) من تراجع الورم. أكد 8 من 36 (22 ٪) من المرضى الذين لديهم فعالية قابلة للتقييم مغفرة جزئية. يتوافق معدل الشفاء هذا مع نتائج تجارب العلاج المناعي في أنواع السرطان الأخرى ، بمتوسط وقت استجابة يبلغ 40 أسبوعًا ، ولم يُظهر 4 من 36 مريضًا (11٪) مع مغفرة المرض تطور المرض حتى وقت الإبلاغ. كما هو متوقع ، تعرض 9 مرضى (23٪) لأحداث ضائرة متعلقة بالمناعة. لم يتوقف أي مريض عن العلاج بسبب الأحداث الضائرة المتعلقة بالمناعة. بالمقارنة مع 11٪ إلى 30٪ من المرضى في تجربة العلاج الكيميائي للخط الثاني ، كانت النتائج مفاجئة للغاية. في ضوء حقيقة أن نتائج التجارب السريرية الدولية الحديثة لسرطان المعدة تتأثر بالاختلافات الإقليمية ، أثبت كي مورو وزملاؤه أيضًا أن بقاء المرضى الآسيويين وغير الآسيويين في تجربة Keynote-012 متشابه.
هل يمكن للتعبير عن PD-L1 أن يتنبأ بفعالية العلاج المناعي؟
يستخدم فحص الاختبار Keynote-012 الكيمياء المناعية للكشف عن تعبير PD-L1. يحتاج المرضى الذين يعانون من الخلايا السرطانية أو الخلايا المناعية أو هاتين الكتلتين من الخلايا إلى التعبير عن 1٪ على الأقل من PD-L1 ليكونوا مؤهلين للتجربة. ثم أعاد المؤلف تقييم حالة PD-L1 باستخدام فحوصات مختلفة. تشير نتائج الاختبار الثاني إلى أن التعبير عن PD-L1 في الخلايا المناعية ، وليس الخلايا السرطانية ، يرتبط بفعالية بيمبروليزوماب في سرطان المعدة. ثانياً ، 8 من 35 عينة خزعة يمكن تقييمها كانت لها نتيجة PD-L1 سلبية. توضح هذه النتائج مدى تعقيد تحليل PD-L1 بشكل عام ، وخاصة تقييم المؤشرات الحيوية لسرطان المعدة. قد يكون هذا الانحراف بسبب التغيرات الديناميكية في تعبير PD-L1 بعد العلاج ، والاختلافات في طرق التقييم ، وعدم تجانس سرطان المعدة. لذلك ، من غير الواضح ما إذا كان في التجارب السريرية السابقة دون فحص العلامات الحيوية ، كان بعض المرضى الذين يعانون من مرضى سلبيين على ما يبدو PD-L1 والذين تلقوا علاجًا مضادًا لـ PD1 من أجل مغفرة المرض مرتبطين بعدم تجانس تعبير العلامات الحيوية ، أو ما إذا كان هناك ارتباط حقيقي بين المؤشرات الحيوية والفعالية. هناك حاجة إلى مزيد من البحث
أفضل طريقة لتقييم تعبير PD-L1 وما إذا كان علامة حيوية تنبؤية حقيقية وفعالة في العلاج المناعي لسرطان المعدة. أبلغ المؤلفون أيضًا عن النتائج الأولية للتعبير الجيني للإنترفيرون غاما كمؤشر حيوي للتنبؤ المستقل بآفة الأنسجة الأولية. إذا تم التحقق من هذه النتيجة ، فقد يساعد ذلك في تجنب بعض المشكلات المتعلقة بالكيمياء المناعية في المستقبل.
القضايا التي تحتاج إلى مزيد من التفكير
بالطبع ، هناك بعض المشاكل حتمًا في اختبار عينة صغيرة مثل Keynote-012. أولاً ، من غير الواضح ما إذا كان هناك تفاعل بين العلاج الكيميائي الذي تم تلقيه في الماضي وفعالية عقار بيمبروليزوماب. على الرغم من أن بعض المرضى المستجيبين قد تلقوا فقط الخط الأول أو أقل من العلاج الكيميائي قبل بيمبروليزوماب ، فإن معظم المرضى المستجيبين (63 ٪) تلقوا علاجًا مضادًا للورم من الدرجة الثانية أو أكثر. علاوة على ذلك ، فإن Keynote-012 عبارة عن عينة صغيرة من التجارب السريرية الأولية ولا يمكن تضمينها في معظم المرضى الذين يعانون من سرطان معدة متقدم مع بقاء قصير ، مما قد يجعل معدلات الاستجابة المرتبطة بالعلاج المناعي بطيئة نسبيًا وأكاذيب عرضية.
نتائج التقدم بالكاد مقنعة. تحاول العديد من التجارب السريرية الجارية تحديد النافذة الزمنية المثلى للعلاج المناعي لمرضى سرطان المعدة. ثانيًا ، على الرغم من أنه من الناحية النظرية ، يجب أن يكون المرضى المصابون بسرطان المعدة مع الميكروسومات غير المستقرة أكثر ملاءمة للعلاج المناعي ، و
في تجربة Keynote-012 ، استجاب نصف المرضى الذين يعانون من عدم استقرار الساتل الميكروي الذين عولجوا باستخدام بيمبروليزوماب. يمثل هذا النوع الفرعي من سرطان المعدة 22٪ من إجمالي مرضى سرطان المعدة ويستحق المزيد من الدراسة. أخيرًا ، يجب أيضًا مراعاة المعايير التي تقيم النتائج الإيجابية لهذه التجربة السريرية للعلاج المناعي لسرطان المعدة. كانت نسبة المرضى الذين عانوا من مغفرة المرض في تجربة Keynote-012 أقل من تلك الموجودة في تجربة RAINBOW مع باكليتاكسيل وراموليزوماب معًا. في الواقع ، يعتبر اختبار Keynote-012 سلبيًا من تعريف إحصائي بحت. المرضى الذين استجابوا للعلاج لم يظهروا تحسنًا كبيرًا في البقاء على قيد الحياة بدون تقدم والبقاء على قيد الحياة بشكل عام. في المستقبل ، تحتاج التجارب السريرية المستمرة أيضًا إلى الاهتمام بهذه المشكلات.
كانت التجارب السريرية المتعلقة بالعلاجات المضادة لـ CTLA-4 و Anti-PD-1 ناجحة جدًا في علاج سرطان الجلد. بالمقارنة ، تبدو نتائج تجربة Keynote-012 متفائلة بعض الشيء. ومع ذلك ، فإن معدل الوفيات السنوي لسرطان المعدة في جميع أنحاء العالم هو ثلاثة أضعاف معدل الوفيات من سرطان الجلد الخبيث ، لذلك لا تزال نتائج هذه الدراسة مهمة للغاية. بالنسبة لمعظم مرضى سرطان المعدة الذين يفتقرون إلى العلاجات الفعالة ، فإن النتائج الحالية هي خطوة أولى مثيرة نحو تحقيق مغفرة طويلة الأمد للمرض ، وفي السنوات الأخيرة ، استمرت شعبية العلاج المناعي في مجال علم الأورام في الارتفاع. النتائج الأولية لدراسة Keynote-012 لتقييم فعالية مثبط PD-L1 pembrolizumab في المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة المتقدم في 3 مايو ، والتي جذبت الكثير من الاهتمام. والتي يمكن أن تجلب لنا بعض الأفكار والإلهام.
إن تشخيص سرطان المعدة المتقدم ضعيف ، وأقل من 10-15٪ من مرضى النقائل يمكن أن يعيشوا لأكثر من عامين. يمكن أن يؤدي تراستوزوماب ورامولوزوماب لعلاج مرضى سرطان المعدة الإيجابي HER2 إلى تحسين معدل البقاء على قيد الحياة بشكل طفيف. نظرًا لوجود العديد من الأمثلة لفشل الأدوية العلاجية في مجال سرطان المعدة ، يبدو أن هذه الأدوية لم تحقق نجاحًا كبيرًا. في هذا الوضع الحالي الصعب للعلاج المتقدم لسرطان المعدة ، أظهرت دراسة Keynote-2 التي أجراها البروفيسور كي مورو وزملاؤه في البداية نتائج إيجابية ، مما يشير إلى أن مثبطات PD-L012 لها قيمة علاجية محتملة في سرطان المعدة المتقدم.
كانت نتائج دراسة Keynote-012 مفاجئة
في دراسة Keynote-012 ، تلقى المرضى إيجابيون PD-L1 المصابين بسرطان المعدة المتقدم الجسم المضاد لـ PD-1 pembrolizumab حتى تطور المرض أو الأحداث الضائرة التي لا تطاق. فحصت الدراسة ما مجموعه 162 مريضاً مصابين بسرطان المعدة المتقدم ، منهم 65 (40٪) كانوا إيجابيين لتعبير PD-L1 ، وأخيراً تم تسجيل 39 (24٪) مريضاً في هذه الدراسة الدولية متعددة المراكز من المرحلة 1B. بشكل مثير ، عانى 17 من 32 مريضا (53٪) من تراجع الورم. أكد 8 من 36 (22 ٪) من المرضى الذين لديهم فعالية قابلة للتقييم مغفرة جزئية. يتوافق معدل الشفاء هذا مع نتائج تجارب العلاج المناعي في أنواع السرطان الأخرى ، بمتوسط وقت استجابة يبلغ 40 أسبوعًا ، ولم يُظهر 4 من 36 مريضًا (11٪) مع مغفرة المرض تطور المرض حتى وقت الإبلاغ. كما هو متوقع ، تعرض 9 مرضى (23٪) لأحداث ضائرة متعلقة بالمناعة. لم يتوقف أي مريض عن العلاج بسبب الأحداث الضائرة المتعلقة بالمناعة. بالمقارنة مع 11٪ إلى 30٪ من المرضى في تجربة العلاج الكيميائي للخط الثاني ، كانت النتائج مفاجئة للغاية. في ضوء حقيقة أن نتائج التجارب السريرية الدولية الحديثة لسرطان المعدة تتأثر بالاختلافات الإقليمية ، أثبت كي مورو وزملاؤه أيضًا أن بقاء المرضى الآسيويين وغير الآسيويين في تجربة Keynote-012 متشابه.
هل يمكن للتعبير عن PD-L1 أن يتنبأ بفعالية العلاج المناعي؟
يستخدم فحص الاختبار Keynote-012 الكيمياء المناعية للكشف عن تعبير PD-L1. يحتاج المرضى الذين يعانون من الخلايا السرطانية أو الخلايا المناعية أو هاتين الكتلتين من الخلايا إلى التعبير عن 1٪ على الأقل من PD-L1 ليكونوا مؤهلين للتجربة. ثم أعاد المؤلف تقييم حالة PD-L1 باستخدام فحوصات مختلفة. تشير نتائج الاختبار الثاني إلى أن التعبير عن PD-L1 في الخلايا المناعية ، وليس الخلايا السرطانية ، يرتبط بفعالية بيمبروليزوماب في سرطان المعدة. ثانياً ، 8 من 35 عينة خزعة يمكن تقييمها كانت لها نتيجة PD-L1 سلبية. توضح هذه النتائج مدى تعقيد تحليل PD-L1 بشكل عام ، وخاصة تقييم المؤشرات الحيوية لسرطان المعدة. قد يكون هذا الانحراف بسبب التغيرات الديناميكية في تعبير PD-L1 بعد العلاج ، والاختلافات في طرق التقييم ، وعدم تجانس سرطان المعدة. لذلك ، من غير الواضح ما إذا كان في التجارب السريرية السابقة دون فحص العلامات الحيوية ، كان بعض المرضى الذين يعانون من مرضى سلبيين على ما يبدو PD-L1 والذين تلقوا علاجًا مضادًا لـ PD1 من أجل مغفرة المرض مرتبطين بعدم تجانس تعبير العلامات الحيوية ، أو ما إذا كان هناك ارتباط حقيقي بين المؤشرات الحيوية والفعالية. هناك حاجة إلى مزيد من البحث
أفضل طريقة لتقييم تعبير PD-L1 وما إذا كان علامة حيوية تنبؤية حقيقية وفعالة في العلاج المناعي لسرطان المعدة. أبلغ المؤلفون أيضًا عن النتائج الأولية للتعبير الجيني للإنترفيرون غاما كمؤشر حيوي للتنبؤ المستقل بآفة الأنسجة الأولية. إذا تم التحقق من هذه النتيجة ، فقد يساعد ذلك في تجنب بعض المشكلات المتعلقة بالكيمياء المناعية في المستقبل.
القضايا التي تحتاج إلى مزيد من التفكير
بالطبع ، هناك بعض المشاكل حتمًا في اختبار عينة صغيرة مثل Keynote-012. أولاً ، من غير الواضح ما إذا كان هناك تفاعل بين العلاج الكيميائي الذي تم تلقيه في الماضي وفعالية عقار بيمبروليزوماب. على الرغم من أن بعض المرضى المستجيبين قد تلقوا فقط الخط الأول أو أقل من العلاج الكيميائي قبل بيمبروليزوماب ، فإن معظم المرضى المستجيبين (63 ٪) تلقوا علاجًا مضادًا للورم من الدرجة الثانية أو أكثر. علاوة على ذلك ، فإن Keynote-012 عبارة عن عينة صغيرة من التجارب السريرية الأولية ولا يمكن تضمينها في معظم المرضى الذين يعانون من سرطان معدة متقدم مع بقاء قصير ، مما قد يجعل معدلات الاستجابة المرتبطة بالعلاج المناعي بطيئة نسبيًا وأكاذيب عرضية.
نتائج التقدم بالكاد مقنعة. تحاول العديد من التجارب السريرية الجارية تحديد النافذة الزمنية المثلى للعلاج المناعي لمرضى سرطان المعدة. ثانيًا ، على الرغم من أنه من الناحية النظرية ، يجب أن يكون المرضى المصابون بسرطان المعدة مع الميكروسومات غير المستقرة أكثر ملاءمة للعلاج المناعي ، و
في تجربة Keynote-012 ، استجاب نصف المرضى الذين يعانون من عدم استقرار الساتل الميكروي الذين عولجوا باستخدام بيمبروليزوماب. يمثل هذا النوع الفرعي من سرطان المعدة 22٪ من إجمالي مرضى سرطان المعدة ويستحق المزيد من الدراسة. أخيرًا ، يجب أيضًا مراعاة المعايير التي تقيم النتائج الإيجابية لهذه التجربة السريرية للعلاج المناعي لسرطان المعدة. كانت نسبة المرضى الذين عانوا من مغفرة المرض في تجربة Keynote-012 أقل من تلك الموجودة في تجربة RAINBOW مع باكليتاكسيل وراموليزوماب معًا. في الواقع ، يعتبر اختبار Keynote-012 سلبيًا من تعريف إحصائي بحت. المرضى الذين استجابوا للعلاج لم يظهروا تحسنًا كبيرًا في البقاء على قيد الحياة بدون تقدم والبقاء على قيد الحياة بشكل عام. في المستقبل ، تحتاج التجارب السريرية المستمرة أيضًا إلى الاهتمام بهذه المشكلات.
كانت التجارب السريرية المتعلقة بالعلاجات المضادة لـ CTLA-4 و Anti-PD-1 ناجحة جدًا في علاج سرطان الجلد. بالمقارنة ، تبدو نتائج تجربة Keynote-012 متفائلة بعض الشيء. ومع ذلك ، فإن معدل الوفيات السنوي لسرطان المعدة في جميع أنحاء العالم هو ثلاثة أضعاف معدل الوفيات من سرطان الجلد الخبيث ، لذلك لا تزال نتائج هذه الدراسة مهمة للغاية. بالنسبة لمعظم مرضى سرطان المعدة الذين يفتقرون إلى العلاجات الفعالة ، فإن النتائج الحالية هي خطوة أولى مثيرة نحو تحقيق مغفرة طويلة الأمد للمرض.
