أحدث العلاجات المناعية في علاج سرطان الكبد

سرطان الكبد

يعد سرطان الكبد حاليًا السبب الخامس الأكثر شيوعًا للوفاة المرتبطة بالسرطان في العالم. دواء العلاج الجهازي للخط الأول الحالي هو بشكل أساسي سورافينيب، ولكنه عادةً ما يطيل فترة البقاء الإجمالية لمدة 3 أشهر فقط، وله آثار جانبية خطيرة.

في عام 2010، نجح العلاج المناعي لأول مرة في علاج سرطان الجلد. منذ ذلك الحين، استهدفت الجزيء المثبط للمناعة PD-1، ورابط موت الخلايا المبرمج 1 (PD-L1)، والمستضد المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا 4 (CTLA -4). من خلال تحصين العديد من الأورام الصلبة وتقديم فوائد كبيرة للبقاء على قيد الحياة للمرضى المصابين بالسرطان في مراحله المتقدمة، بما في ذلك سرطان الخلايا الكبدية.

على سبيل المثال ، تُظهر البيانات المأخوذة من مثبطات نقطة التفتيش المناعية للمرحلة الأولى والثانية لسرطان الخلايا الكبدية المتقدمة أن معدل الاستجابة الموضوعية الدائم لاستخدام الخط الأول والخط الثاني يبلغ حوالي 20٪. الدراسات السريرية لمضادات PD-1 / anti-PD-L1 بالاشتراك مع جزيئات نقاط التفتيش الأخرى جارية أيضًا. بالإضافة إلى مثبطات نقاط التفتيش المناعية ، دخلت أيضًا استراتيجيات أخرى لاستخدام الجهاز المناعي ، بما في ذلك العلاج بالخلايا القاتلة الطبيعية للخلايا التائية CAR-T ولقاحات الببتيد ضد مستضدات سرطان الخلايا الكبدية ، في دراسات المرحلة الأولى / الثانية. أدناه سنقوم بتقييم منهجي للجميع.

مثبط نقاط التفتيش المناعي

PD-1 و PD-L1 / PD-L2

نقاط التفتيش المناعية هي جزيئات سطح الخلية التائية التي يمكن أن تثبط أو تحفز جهاز المناعة. الأهم من ذلك ، أنهم مسؤولون عن الحفاظ على تحملهم ومنع الاستجابات المناعية غير الضرورية أو المفرطة.

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced سرطان الكبد الذين يقاومون نيكسافار.

On November 9, 2018, the US FDA approved the العلاج المناعي drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

تجري حاليًا العديد من التجارب السريرية للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1 / anti-PD-L1. (Keynote-240 و NCT02702401 و Keynote-394 و NCT03062358) هما تجربتان سريريتان من المرحلة الثالثة تقارن keytruda كعلاج من الدرجة الثانية لمرضى سرطان الكبد المتقدم مع الدواء الوهمي.

بالإضافة إلى ذلك ، يتم حاليًا تقييم العديد من مثبطات نقاط التفتيش المناعية الجديدة Tislelizumab (anti-PD-1) و camrelizumab (anti-PD-1) و durvalumab (anti-PD-L1) كمعدلات استجابة علاجية من الدرجة الثانية.

CTLA-4

CTLA-4 هو متماثل CD28 معبر عنه في الخلايا التائية المنشطة. يمنع تنشيط الخلايا التائية من خلال التنافس على مركب CD7 الذي يحتوي على مركب B1-28 ، والذي ينقل إشارة تحفيز المناعة ، وبالتالي يسلم إشارة مثبطة للخلايا التائية.

tremelimumab (tisimumab) هو الجسم المضاد الوحيد لـ CTLA-4 الذي تم اختباره كعلاج وحيد أو علاج مركب في علاج سرطان الكبد المتقدم. أظهرت تجربة سريرية تجريبية صغيرة لـ 20 مريضًا بالفيروس مصابًا بسرطان الكبد المرتبط بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) أن معدل الاستجابة الجزئية للنشاط المضاد للورم لم يكن 17.6 ٪ فحسب ، بل أظهر أيضًا نشاطًا مضادًا للفيروسات وتحملًا فيروسيًا كبيرًا إلى أسفل.

نقاط التفتيش المثبطة الأخرى ونقاط التفتيش المناعية

بالإضافة إلى PD-1 / PD-L1 و CTLA-4 ، هناك مستقبلات مثبطة أخرى ، بما في ذلك الغلوبولين المناعي للخلايا التائية (TIM-3) وجين تنشيط الخلايا الليمفاوية 3 (LAG-3). التجارب التي تجمع بين العلاج المضاد PD-3 / مضاد PD-L1 مع الأدوية التي تستهدف TIM-1 (NCT3) و LAG-03099109 (NCT3 و NCT03005782) جارية بالفعل.

استراتيجية العلاج المناعي المشترك لسرطان الكبد المتقدم

على الرغم من أن معدل الاستجابة للعلاج أحادي العامل بمثبطات نقطة التفتيش المناعية قد تجاوز بكثير معدل استجابة سورافينيب ، إلا أنه لا يزال منخفضًا بشكل عام (أقل من 20٪). لذلك ، في العيادة ، نواصل استكشاف استراتيجيات لزيادة استجابة المريض. على سبيل المثال ، مزيج من مثبطات نقطة التفتيش المناعية مع مثبطات نقاط التفتيش الأخرى ، ومثبطات جزيء كيناز الصغير ، وغيرها من العلاجات النظامية والمحلية.

أظهرت تجربة المرحلة الأولى / الثانية لمزيج من devarumab (durvalumab) و temlimumab (tremelimumab) لسرطان الكبد المتقدم معدل استجابة بنسبة 20 ٪ دون أي أحداث سلبية خطيرة. يتم حاليًا تجنيد دراسة المرحلة الثالثة (NCT03298451) من هذه المجموعة لعلاج الخط الأول.

كما يتم أيضًا دراسة التآزر بين مثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاجات المحلية (بما في ذلك الاستئصال والعلاج الإشعاعي والدمج الكيميائي عبر الشرايين (TACE)). الأورام ذات الحمل الطفري المنخفض وعدد أقل من المستضدات الجديدة تكون عمومًا أقل مناعية وليس لها استجابة / منخفضة (أو مقاومة أولية) لمثبطات نقاط التفتيش. يؤدي العلاج الموضعي والعلاج الإشعاعي إلى تحفيز الالتهاب وإنتاج مستضدات جديدة يتم إطلاقها في مجرى الدم. لذلك، من المتوقع أن يؤدي الجمع بين مثبطات نقاط التفتيش والعلاج المحلي إلى زيادة الحساسية لمثبطات نقاط التفتيش.

في دراسة أولية لـ 32 مريضًا ، تم استخدام تيمليموماب (تريميليموماب) بالاشتراك مع الاستئصال بالترددات الراديوية أو TACE. لوحظت ردود فعل جزئية في ما يصل إلى 25٪ من المرضى.

يسرد القسم الطبي بشبكة الأورام العالمية التجارب السريرية الحالية للعلاج الأحادي بمثبط نقاط التفتيش المناعي والعلاج المركب في الجدول التالي للرجوع إليها. يمكن للراغبين في المشاركة الاتصال بالقسم الطبي لإجراء تقييم أولي.

العلاج بالخلايا المناعية

العلاج بالخلايا CAR-T

تكتسب الخلايا التائية المهندسة بمستقبلات مستضد خيمرية (CAR) القدرة على التعرف على مستضدات معينة ، مما يسمح بخلايا معينة (بما في ذلك ورم خلايا) ليتم استهدافها. نجح العلاج القائم على CAR-T في علاج الأورام الخبيثة الدموية الإيجابية لـ CD19 ، مما مهد الطريق لتطبيقه في الأورام الصلبة. في سرطان الكبد ، يستخدم Glypican-3 (GPC3) بشكل شائع كهدف للعلاج CAR-T وله نشاط مضاد للأورام في المختبر وفي الجسم الحي. ثانيًا ، يتم أيضًا استخدام بروتين ألفا فيتوبروتين (AFP) ، والذي يتم التعبير عنه بشكل مفرط في سرطان الكبد ، كهدف وله استجابة قوية مضادة للورم. يوجد حاليًا ما لا يقل عن 10 تجارب سريرية من المرحلة الأولى / الثانية (أجريت جميعها تقريبًا في الصين) لدراسة تطبيق خلايا CAR-T في سرطان الكبد المتقدم.

العلاج بالخلايا القاتلة الطبيعية

NK (الخلية القاتلة الطبيعية ، NK) هي الخلية المناعية التي لها أقوى تأثير مضاد للسرطان. أقوى مكان هو أنه يمكن أن ينفر الأجسام الغريبة بشكل مباشر وسريع (الالتهابات الفيروسية والبكتيرية) دون عملية عرض المستضد ودون إبلاغ أشخاص آخرين. الخلايا والخلايا السرطانية والخلايا الشائخة وما إلى ذلك)

تقوم الخلايا القاتلة الطبيعية ، مثل "الدورية الجزيئية" بدوريات في مجرى الدم. بمجرد العثور على الخلايا الغريبة أو الخلايا الطافرة التي فقدت تعريفها الذاتي (تسمى MHC) ، فإن مستقبل الخلية NK يرسل على الفور إشارة وتندفع إلى غشاء الخلية الهدف. وهذا يعني أن الخلايا القاتلة الطبيعية يجب أن تكون في الخطوط الأمامية للمعركة. يطلق جزيئات سامة عليه ، ويذوب الخلايا المستهدفة بسرعة ، ويتسبب في موت الخلايا السرطانية في غضون 5 دقائق.

وتجدر الإشارة إلى أن الخلايا القاتلة الطبيعية ، باعتبارها الجزء الأساسي من الجهاز المناعي ، هي الخلايا المناعية الفطرية الأكثر قيمة في جسم الإنسان ، ولكنها نادرة جدًا في الدم المحيطي للإنسان ، حيث تمثل 5٪ -10٪ فقط من الخلايا الليمفاوية. تمثل الخلايا 30-50٪ من الخلايا الليمفاوية في كبد الإنسان. مقارنة بخلايا NK المنتشرة في الكبد ، تتمتع الخلايا القاتلة الطبيعية في الكبد بخصائص نمطية وخصائص وظيفية فريدة من نوعها ، مما يُظهر سمية خلوية أعلى للخلايا السرطانية. أثناء حدوث سرطان الكبد ، تنخفض نسبة الخلايا القاتلة الطبيعية ووظيفة إنتاج السيتوكين (إنترفيرون بيتا) والنشاط السام للخلايا. لذلك ، تشمل العلاجات التي تعيد تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية واستخدامها لمهاجمة الأورام
العلاج المناعي الكيميائي وزرع الخلايا القاتلة الطبيعية بالتبني. يوجد حاليًا 7 تجارب سريرية من المرحلة الأولى / الثانية تبحث في العلاج المناعي القائم على الخلايا القاتلة الطبيعية في مرضى سرطان الكبد ، ومعظمها يتبنى النقل بالتبني للخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية أو الخيفية.

لقاح الببتيد

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

أظهرت دراسة أولية أجريت على 33 مريضًا مصابًا بسرطان الكبد (HCC) المتقدم باستخدام لقاح الببتيد GPC3 أن اللقاح كان جيد التحمل ، وأن مريض واحد كان لديه مغفرة جزئية (1٪) ، و 3 مريضًا لديهم مرض مستقر عند شهرين (19٪). طور تسعون بالمائة من المرضى استجابة الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا بعد التحريض بلقاح GPC2 المحدد ، والذي ارتبط بالبقاء بشكل عام. يجري حاليًا استكشاف الجمع بين استخدام لقاح الببتيد GPC58 والعلاجات الأخرى.

كلمات لمرضى سرطان الكبد

لقد دخلنا حقبة جديدة في علاج سرطان الخلايا الكبدية ، حيث ستصبح الاستراتيجيات القائمة على مثبطات نقاط التفتيش المناعية هي الأساس قريبًا ، إما كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع مثبطات نقاط التفتيش الأخرى ومثبطات كيناز. بالإضافة إلى ذلك ، جلب البحث والتطوير الجديد في العلاج المناعي المزيد من الأمل وخيارات العلاج للمرضى المتقدمين. نظرًا لوجود عدد كبير جدًا من التجارب السريرية ، فمن المستحيل تقديمها واحدة تلو الأخرى في هذه المقالة.