تمت الموافقة على العلاج المناعي الأول من نوعه لشركة Iovance Biotherapeutics من قبل إدارة الغذاء والدواء. وهذا يعني أن العلاج بالخلايا التائية، الذي غير طريقة علاج بعض أنواع سرطان الدم، يمكن الآن استخدامه مباشرة على الأورام الصلبة.
هذا الدواء هو أول علاج شخصي للخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TIL) يصل إلى السوق. يطلق عليه Amtagvi أو lifileucel. قامت إدارة الغذاء والدواء بتسريع عملية الموافقة يوم الجمعة للأشخاص الذين يعانون من سرطان الجلد المتقدم والذين تم علاجهم بالفعل بمثبط PD-1 أو مثبط BRAF إذا كان العلاج فعالاً. ورم لديه الجين BRAF V600.
إن قائمة أسعار الدواء أعلى قليلاً من أسعار علاجات الخلايا CAR-T الحالية، والتي تناسب الأشخاص الذين يعانون من سرطان الدم التكلفة حوالي 500,000 دولار أو أقل. ذلك لأن Iovance اعتقد أن Amtagvi كان يستحق الكثير كأول دواء تمت الموافقة عليه لهذا النوع سرطان الجلد بعد PD-1، ونظروا أيضًا في أدوية أخرى مماثلة، كما قال فوغت.
مثل علاجات الخلايا التائية CAR-T الأخرى، يتم تصنيع عقار أمتاجفي من خلايا مناعية مأخوذة من مرضى محددين. يتم استخدام خلايا TIL من الورم الذي تمت إزالته من المريض لصنع المنتج النهائي. ثم يتم زراعة هذه الخلايا خارج الجسم ثم يتم حقنها مرة أخرى داخل المريض.
يصنع الجهاز المناعي خلايا TIL من تلقاء نفسه، والتي يمكنها العثور على علامات فريدة على سطح الخلايا السرطانية ومحاربتها. امتاغفي ببساطة يعطي الجسم المزيد من هذه الخلايا المناعية التي تحارب السرطان لأن الخلايا المناعية الخاصة بالجسم تفقد فعاليتها مع مرور الوقت.
قبل امتاغفي، يمكن لعلاجات CAR-T مكافحة بعض أنواع سرطان الدم فقط. وذلك لأن الأورام الصلبة لا تحتوي على المؤشرات الحيوية المناسبة لسطح الخلية التي يمكن لخلايا CAR-T استهدافها. يمكن حل هذه المشكلة عن طريق علاج TIL، حيث أن خلايا TIL مهيأة بشكل طبيعي للعثور على المؤشرات الحيوية للسرطان.
في دراسة أجريت على ذراع واحدة، نجح أمتاجفي عند نطاق الجرعات الموصى به الآن في تقليص الأورام لدى 31.5% من 73 مريضًا تم علاجهم بالفعل باستخدام عقار مضاد لـ PD-1. 43.5% من الذين استجابوا كانوا في حالة هدوء لأكثر من عام بعد 18.6 شهرًا من المتابعة.
وكان معدل الاستجابة الموضوعية هو نفسه عند 31.4% في دراسة الفعالية المجمعة الداعمة التي شملت 153 مريضًا. كما أن 56.3% من المشاركين لا يزال لديهم إجابات بعد مرور عام. وأظهر تحديث جديد للتحليل المجمع أن المرضى عاشوا في المتوسط 13.9 شهرا، وظل نصفهم تقريبا على قيد الحياة بعد أربع سنوات. لم يتم تضمين هذه المعلومات في التسمية الحالية.
على الرغم من أن أمتاجفي يمثل خطوة كبيرة إلى الأمام، إلا أنه ليس مثاليًا.
أولاً، نظرًا لأن دواء Amtagvi مصنوع من خلايا TIL من ورم المريض نفسه، فإنه لن ينجح مع الأشخاص الذين لا يستطيعون إجراء عملية جراحية أو الذين ليس لديهم ما يكفي من أنسجة الورم.
ثانيا، يأتي الدواء مصحوبا بتحذير بشأن الوفيات المرتبطة بالعلاج، وقلة الكريات الدموية الشديدة التي تستمر لفترة طويلة، والالتهابات الشديدة، وتلف القلب والرئة والكلى. وهذا يعني أنه لا يمكن شراء الدواء إلا من مراكز علاج معينة داخل المستشفيات التي يقيم فيها الأشخاص. كما تنص العلامة التجارية للدواء التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أنه يجب مراقبة المرضى بحثًا عن آثار جانبية في وحدة العناية المركزة وإمكانية الوصول إلى الخبراء.
لا يزال Vogt يقول إن تحذير Amtagvi المعبأ أفضل مما يحدث مع CAR-Ts الحالية. على سبيل المثال، لا يخضع عقار أمتاجفي لرقابة برنامج السلامة الذي تطلبه إدارة الغذاء والدواء. ويسمى هذا البرنامج مراجعة المخاطر واستراتيجيات التخفيف. كما أن الدواء لا يحتوي على أي تحذيرات بشأن متلازمة إطلاق السيتوكين أو كثرة الكريات اللمفاوية الدموية، وهما من الآثار الجانبية لعلاجات الخلايا التائية CAR-T التي يمكن أن تكون خطيرة جدًا وحتى قاتلة.
قال فوجت إن التحذير المعبأ كان متوقعًا وأن الأطباء يعرفون بالفعل شكل الدواء.
وقال جيم زيجلر، رئيس التسويق في Iovance، في المكالمة، إن الشركة تسير على الطريق الصحيح لامتلاك أكثر من 50 مركزًا في حوالي 100 يوم. وقد تم بالفعل إنشاء ثلاثين مركزًا وهي جاهزة لعلاج المرضى عندما يتم طرح الدواء للبيع.
كانت هناك مشاكل في توفر عدد من علاجات CAR-T، خاصة خلال مرحلة الإطلاق. وقال زيجلر عن إطلاق أمتاجفي: "لدينا القدرة الكافية لأننا نتعامل مع هذه المواقع بطريقة محكمة ومنضبطة". وقال فوغت إن منشأة فيلادلفيا التي تعمل فيها الشركة والشركة المصنعة القريبة يمكن أن تخدم في النهاية "عدة آلاف من المرضى سنويًا".
وقالت WuXi STA، وهي وحدة تابعة لشركة WuXi AppTec، في بيان يوم الثلاثاء إن مصنعها في فيلادلفيا حصل على إذن من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاختبار وتصنيع عقار Amtagvi.
يمكن أن تستغرق عملية صنع أمتاجفي وقتًا طويلاً. في الوقت الحالي، يعتقد إيوفانس أن متوسط الوقت الذي يستغرقه تصنيع منتج ما – بدءًا من وصول الورم إلى المصنع وحتى إطلاق المنتج النهائي – سيكون 34 يومًا. لا تنسى الوقت الذي يستغرقه الشحن.
قد يواجه بعض الأشخاص مشكلة في وقت الانتظار الطويل. نظرت دراسة الفعالية المجمعة للدواء في الأصل في 189 مريضًا، لكن 33 منهم لم يحصلوا على الدواء بسبب أشياء مثل عدم حصول ثمانية مرضى على المنتج أو تفاقم مرضهم أو وفاتهم.
أيضًا، يجب على المرضى الخضوع للكثير من العلاجات المعقدة قبل وبعد تلقي أمتاجفي. ويتم ذلك إما لتجهيز الجسم للحقن أو لجعل الخلايا أكثر صحة أو للتعامل مع الآثار الجانبية. كما يجب على المرضى البقاء على مسافة ساعتين من مركز العلاج لمدة "عدة أسابيع" لمراقبة الآثار الجانبية. ستكلف هذه الخطوات المزيد من المال وتجعل الأمور أكثر صعوبة على المرضى.
وقال زيجلر إن الدافعين قالوا إنهم يحبون عرض القيمة لأمتاجفي، على الرغم من أنه يكلف الكثير. وقال إنه من خلال ما تحدثت عنه Iovance إلى الدافعين حتى الآن، تعتقد الشركة أنها ستحصل على تغطية مماثلة لعلاجات CAR-T الحالية، مع الحاجة إلى الحصول على إذن مسبق.
وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار أمتاجفي من خلال عملية مراجعة أسرع. تجري Iovance أيضًا دراسة المرحلة الثالثة بالاسم الرمزي TILVANCE-3 للتأكد من أن الدواء يعمل في العالم الحقيقي. تقارن الدراسة عقار أمتاجفي مع عقار كيترودا، وهو مثبط PD-301 من شركة ميرك وشركاه، مقابل عقار كيترودا بمفرده في الأشخاص المصابين بسرطان الجلد الذين لم يتم علاجهم بعد.
لقد كان طريقًا طويلًا وصعبًا لإزالة أيقونة أمتاجفي. خططت شركة Iovance لتقديم طلب في عام 2020، لكنها اضطرت إلى تغيير خططها عندما أثارت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مخاوف بشأن الاختبارات التي استخدمتها لمعرفة مدى فعالية كل مبلغ علاجي. وبمساعدة الاختبار، تمكنت الشركة من الحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء على طلبها بسرعة في مايو 2023. لكن إدارة الغذاء والدواء قامت بعد ذلك بتمديد مراجعتها لأن الوكالة لم يكن لديها موارد كافية.
خلال فترة التأخير، تولى فوجت مؤقتًا منصب الرئيس التنفيذي بدلاً من ماريا فارديس، الحاصلة على دكتوراه، والتي كانت مسؤولة من قبل. لم يتم اختيار قائد مستقر.
تعمل Iovance أيضًا على علاج TIL يسمى LN-145، والذي يتم اختباره في المرحلة الثانية للخلايا غير الصغيرة. سرطان الرئة بعد بي دي-1. وقال Iovance العام الماضي إن تجربة IOV-LUN-202 المهمة يمكن أن تؤدي أيضًا إلى تسريع عملية التخليص.
يتم إنتاج أمتاجفي عن طريق استخدام الخلايا المناعية من كل مريض، تمامًا مثل علاجات خلايا CAR-T الحالية. يتم إنشاء المنتج النهائي عن طريق حصاد خلايا TIL الخاصة بالمريض من جزء من الورم الذي تمت إزالته جراحيًا، وتوسيعها للخارج، ثم إعادة إدخالها إلى جسم المريض.
ينتج الجهاز المناعي خلايا TIL التي يمكنها تحديد علامات معينة على الخلايا السرطانية وبدء الاستجابة المناعية. يقوم أمتاجفي بتجديد الجسم بالخلايا المناعية المقاومة للسرطان حيث تضعف الخلايا المنتجة بشكل طبيعي مع تقدم العمر.
قبل أمتاجفي، كانت علاجات CAR-T مقتصرة على معالجة بعض أنواع سرطان الدم بسبب عدم وجود مؤشرات مناسبة لسطح الخلية في الأورام الصلبة التي يمكن لخلايا CAR-T استهدافها. علاج سمسم يعالج هذه المشكلة عن طريق استخدام خلايا TIL المبرمجة بطبيعتها للتعرف على المؤشرات الحيوية للسرطان.
أدى عقار أمتاجفي، الذي تم إعطاؤه في نطاق الجرعة المعتمدة في دراسة على ذراع واحدة، إلى تقليل الورم لدى 31.5% من 73 مريضًا تعرضوا مسبقًا للعلاج المضاد لـ PD-1. وبعد 18.6 شهرًا، ظل 43.5% من المشاركين الذين استجابوا للعلاج في حالة هدوء لأكثر من عام.
أظهر فحص تجميع البيانات من 153 مريضًا معدل استجابة موضوعي مماثل قدره 31.4%. بالإضافة إلى ذلك، عانى 56.3% من المشاركين من آثار طويلة الأمد بعد عام واحد. وكشف تحديث حديث للبيانات المجمعة أن متوسط بقاء المرضى على قيد الحياة يبلغ 13.9 شهرًا، مع استمرار نصف المرضى تقريبًا على قيد الحياة بعد أربع سنوات، على الرغم من عدم ذكرهم على الملصق الحالي.
أمتاغفي، على الرغم من كونه مبتكرا، إلا أنه ليس خاليا من العيوب.
بسبب استخدام خلايا TIL من ورم المريض، فإن الأفراد غير القادرين على إجراء عملية جراحية أو ليس لديهم ما يكفي من أنسجة الورم المستأصلة ليسوا مؤهلين لعلاج أمتاجفي.
يحتوي الدواء على تحذير مربّع للوفيات المرتبطة بالعلاج، وقلة الكريات البيض الشديدة، والعدوى الشديدة، وتلف القلب والكلى. الدواء متوفر حصريًا في مراكز علاجية محددة داخل بيئة المستشفى الداخلي. وتلزم علامة الدواء المعتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) المرضى بمراقبة الآثار الجانبية في وحدة العناية المركزة وتتطلب حضور المتخصصين.
أكد Vogt أن تحذير Amtagvi المعبأ يعد بمثابة تحسن مقارنة بالسيناريو الحالي مع CAR-Ts الحالية. لا يتم تنظيم Amtagvi بموجب برنامج السلامة الذي تفرضه إدارة الغذاء والدواء والذي يسمى تقييم المخاطر وتدابير التخفيف. الدواء ليس لديه تحذيرات ل متلازمة إطلاق السيتوكين أو كثرة الكريات اللمفاوية الدموية، وهي عواقب خطيرة للعلاج بالخلايا التائية CAR-T.
وذكر فوجت أن التحذير المعبأ كان متوقعًا وأن الأطباء على دراية بخصائص الدواء بالفعل.
قامت Iovance بتجنيد 30 منشأة مخصصة مستعدة لعلاج المرضى عند إطلاق الدواء، مع خطط لزيادة العدد إلى أكثر من 50 مركزًا في غضون 100 يوم تقريبًا، كما ذكر الرئيس التجاري لشركة Iovance، جيم زيغلر.
واجهت علاجات CAR-T المتعددة نقصًا في العرض، خاصة أثناء الإطلاق الأول. صرح زيجلر أن هناك سعة كافية لإطلاق أمتاجفي حيث أنهم يقومون بإضافة هذه المواقع تدريجيًا بطريقة منظمة ومنهجية. صرح فوجت أن المنشأة الخاصة بالشركة في فيلادلفيا والشركة المصنعة للعقد المجاور لديها القدرة على علاج عدة آلاف من المرضى سنويًا في نهاية المطاف.
في يوم الثلاثاء، أعلنت شركة WuXi STA، وهي شركة تابعة لشركة WuXi AppTec، أن منشأتها في فيلادلفيا حصلت على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لإجراء اختبار تحليلي وإنتاج دواء Amtagvi.
قد يكون لدى Amtagvi عملية تصنيع طويلة. تتوقع Iovance أن متوسط مدة عملية التصنيع، بدءًا من وصول الورم إلى منشأة التصنيع وحتى إطلاق المنتج النهائي، سيكون 34 يومًا. باستثناء وقت الشحن.
قد تشكل فترات الانتظار الطويلة مشكلة بالنسبة لبعض المرضى. شمل تحليل الفعالية المجمعة للدواء في البداية 189 مريضًا، لكن 33 منهم لم يتلقوا الدواء لأسباب مثل فشل تصنيع المنتج لثمانية مرضى وتطور المرض أو الوفاة لـ 11 مريضًا.
يتلقى المرضى علاجات معقدة قبل وبعد إعطاء أمتاجفي إما لتحضير الجسم للتسريب، أو تعزيز قابلية الخلية للخلايا، أو إدارة الآثار الجانبية. يجب أن يبقى المرضى داخل دائرة نصف قطرها ساعتين من مركز العلاج لمدة "عدة أسابيع" للتحقق من الآثار الضارة. ستؤدي هذه الإجراءات إلى نفقات إضافية ومصاعب بدنية للمرضى.
صرح زيجلر أن الدافعين قد اعترفوا بقيمة Amtagvi المقترحة على الرغم من تكلفتها العالية. وتتوقع شركة Iovance تأمين تغطية مماثلة لعلاجات CAR-T الحالية، مع الحاجة إلى تصريح مسبق، بناءً على محادثاتها مع الدافعين.
تمت الموافقة على Amtagvi من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) باستخدام إجراء الموافقة السريعة. تقوم Iovance الآن بإكمال تجربة المرحلة الثالثة المسماة TILVANCE-3 للتحقق من الفعالية العلاجية للدواء. تقوم التجربة بمقارنة مزيج Amtagvi مع مثبط PD-301 Keytruda من شركة Merck & Co. مع استخدام Keytruda وحده في مرضى سرطان الجلد غير المعالجين.
كانت عملية الموافقة على أمتاجفي شاقة ومليئة بالتحديات. وكانت شركة Iovance قد خططت لتقديم ملف في عام 2020 لكنها أجلته بسبب استفسارات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بشأن الاختبارات المستخدمة لقياس فعالية كل جرعة علاجية. في مايو 2023، نجحت الشركة في اجتياز عقبة الفحص وتم قبول طلبها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للمراجعة ذات الأولوية. مددت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مراجعتها بسبب قيود الموارد في الوكالة.
تولى فوجت دور الرئيس التنفيذي المؤقت في عام 2021، ليحل محل الرئيس التنفيذي السابق ماريا فارديس، الحاصلة على دكتوراه، أثناء التأخير. لم يتم تعيين قائد دائم.
تقوم شركة Iovance بتطوير علاج TIL يسمى LN-145، والذي يمر بالمرحلة الثانية التجارب السريرية لعلاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة بعد PD-1، بالإضافة إلى أمتاجفي. في العام الماضي، ذكرت Iovance أن تجربة IOV-LUN-202 الحاسمة قد تؤدي إلى موافقة سريعة.
