كيف تختار أدوية العلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم؟

يستخدم العلاج المناعي أدوية لمساعدة جهاز المناعة في الجسم على التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها بشكل أفضل. يمكن استخدام العلاج المناعي لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المتقدم.

مثبط نقاط التفتيش المناعي

جزء مهم من جهاز المناعة هو قدرته على حماية نفسه من مهاجمة خلايا الجسم الطبيعية. لهذا الغرض ، تستخدم بروتينات "نقطة التفتيش" على الخلايا المناعية ، والتي تعمل مثل المفاتيح التي تحتاج إلى تشغيل (أو إيقاف تشغيل) لبدء الاستجابة المناعية.

تستخدم الخلايا السرطانية أحيانًا نقاط التفتيش هذه لمنع جهاز المناعة من مهاجمتها. ومع ذلك ، فإن الأدوية التي تستهدف نقاط التفتيش هذه لها احتمالات كبيرة كطرق لعلاج السرطان.

يمكن استخدام الأدوية التي تسمى مثبطات نقاط التفتيش في الأشخاص الذين أثبتت خلايا سرطان القولون والمستقيم لديهم نتائج إيجابية لتغيرات جينية معينة ، مثل المستويات العالية من عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI-H) ، أو أحد أنواع إصلاح عدم التطابق (MMR) التغيرات الجينية.

تُستخدم هذه الأدوية في الأشخاص الذين لا يزال سرطانهم ينمو بعد العلاج الكيميائي. ويمكن استخدامها أيضًا لعلاج الأشخاص الذين لا يمكن إزالة السرطان لديهم جراحيًا، أو الانتكاس بعد العلاج (الانتكاس) أو الانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم (الورم الخبيث).

أدوية العلاج المناعي المعتمدة

تمت الموافقة على مثبط PD-1

Pembrolizumab (Pembrolizumab ، Keytruda) و nivolumab (Nivolumab ، Opdivo) هي أدوية تستهدف PD-1 ، وهو بروتين موجود على خلايا الجهاز المناعي يسمى الخلايا التائية التي تساعد عادة في منع هذه الخلايا من مهاجمة الخلايا الأخرى في الجسم. عن طريق منع PD-1 ، يمكن لهذه الأدوية أن تعزز الاستجابة المناعية للخلايا السرطانية.

في 24 مايو 2017 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على مثبط PD-1 بيمبروليزوماب (بيمبروليزوماب ، Keytruda) لعلاج مرضى الأورام الصلبة الذين يعانون من عيوب إصلاح الأقمار الصناعية الدقيقة غير المستقرة (MSI-H) / عدم التطابق (dMMR) ، تغطي أنواع الورم 15 الأورام الخبيثة المختلفة ، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة وسرطان عنق الرحم.

في 2 أغسطس 2017 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على عقار نيفولوماب (نافوماب ، أوبديفو) لعلاج فلورويوراسيل وأوكساليبلاتين وإرينوتيكان. ساتل صغير مع علاج غير مستقر للغاية (MSI -H) لسرطان القولون والمستقيم النقيلي لدى البالغين أو الأطفال (≥12 عامًا) أو عيوب إصلاح عدم التطابق (dMMR).

تمت الموافقة على مثبط CTLA-4

Ipilimumab (Yervoy) هو دواء آخر يمكن أن يعزز الاستجابة المناعية. لا يمكن استخدامه بمفرده. يجب أن يتم دمجه مع nivolumab ، الذي يحجب CTLA-4 ، وهو بروتين آخر على الخلايا التائية.

الحالة الناجحة لـ MSI-High (MSI-High) mCRC هي الاستخدام المشترك لـ nivolumab و ipilimumab ، والذي تم تقييمه في دراسة المرحلة الثانية CheckMate142. أظهر العلاج المركب ORR (معدل الاستجابة الموضوعي) بنسبة 49 ٪ ، وكان 5 من 119 مريضًا لديهم CR (استجابة كاملة) و 53 PR (استجابة جزئية). كان معظم المرضى (ن = 82) قد تلقوا سابقًا فلورويوراسيل وأوكساليبلاتين وإرينوتيكان. في هؤلاء المرضى ، كانت نسبة ORR 46٪ ، 3 CRs و 35 PRs.

وفقًا لبيانات CheckMate-142 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الجمع (Nivolumab + Ipilimumab) لعلاج المرضى البالغين والأطفال الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق ، بما في ذلك مرضى mCRC الذين يعانون من MSI-H أو عيوب إصلاح عدم التطابق (dMMR) ، وتقدم هؤلاء المرضى بعد العلاج بالفلورويوراسيل ، أوكساليبلاتين وإرينوتيكان.

تفسير تطبيق MSI / dMMR في علاج القولون والمستقيم

يشير MSI إلى فقدان جينات إصلاح عدم التطابق الناتجة عن مثيلة الحمض النووي أو الطفرات الجينية ، مما يؤدي إلى تغييرات في طول تسلسلات تكرار الأقمار الصناعية الدقيقة. وجدت الدراسة أن MSI-H هو علامة حيوية مهمة للأورام المناسبة للعلاج المناعي.

MSI هو عدم استقرار الساتل الميكروي ، MMR (إصلاح عدم التطابق) يشير إلى وظيفة إصلاح عدم تطابق الجينات. يمكن لجين إصلاح عدم التطابق البشري (جين MMR) التعبير عن بروتين إصلاح عدم التطابق المقابل بعد النسخ والترجمة. إذا كان فقدان التعبير عن أي بروتين MMR يمكن أن يتسبب في حدوث عيوب في وظيفة إصلاح عدم تطابق الخلية ، فإن عدم تطابق القاعدة في عملية تكرار الحمض النووي يؤدي فقدان وظيفة الإصلاح إلى التراكم ، مما يؤدي إلى حدوث عدم استقرار للأقمار الصناعية الدقيقة (MSI). حوالي 15٪ من سرطانات القولون والمستقيم ناتجة عن مسار MSI.

يمكن استخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) للكشف عن طول مواقع الأقمار الصناعية الدقيقة (السواتل المكروية عبارة عن تكرار مترادف لتسلسلات قصيرة من الحمض النووي في جينوم حقيقيات النوى) في الحمض النووي للخلايا السرطانية ، ثم مقارنتها مع الحمض النووي للخلية الطبيعية المقابلة. مع تعميم وتطبيق NGS (تسلسل الجيل الثاني) ، بالإضافة إلى الكيمياء المناعية التقليدية واكتشاف PCR ، يمكن أيضًا اكتشاف حالة الأقمار الصناعية الصغيرة على منصة NGS. لفهم مؤسسات الاختبار الجيني NGS الرسمية في الداخل والخارج ، يرجى الرجوع إلى 400-626-9916.

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أيضًا استخدام عينات الورم (بما في ذلك العينات الجراحية وعينات البزل) للكشف الكيميائي المناعي لأربعة جينات غير متطابقة ، بما في ذلك: MLH1 و MSH2 و MSH6 و PMS2. طالما أن أيًا من هذه البروتينات الأربعة مفقود ، فإن الورم ينتمي إلى dMMR ، وهو عيب في وظيفة إصلاح عدم التطابق. إذا تم التعبير عن جميع البروتينات الأربعة بشكل إيجابي وكان الورم pMMR ، فإن وظيفة إصلاح عدم التطابق تكون كاملة.

تحليل تقرير MSI للاختبار الجيني

تُظهر الصورة التالية مريضًا من الشبكة العالمية لأطباء الأورام وجد أنه مصاب بمرض MSI-H بعد اختبار MSI بواسطة شركة الاختبارات الجينية المحلية (400-626-9916). هذا المريض محظوظ جدًا ومناسب للعلاج المناعي.

تم اختبار مريض آخر على شبكة الأورام العالمية بشكل إيجابي من قبل الجين الأمريكي Keruis (400-626-9916) ، وكانت جميع البروتينات الأربعة إيجابية (إيجابية) ، مما يعني أن المريض كان pMMR ، ولم يكن مناسبًا للعلاج المناعي المعتمد أعلاه. .

يمكن تقسيم تفسير نتائج الاختبار النهائية إلى MSS (استقرار الأقمار الصناعية الصغيرة) ، MSI-L (عدم استقرار منخفض للأقمار الصناعية الصغيرة) و MSI-H (عدم استقرار عالي للأقمار الصناعية الصغيرة). بشكل عام ، dMMR يعادل MSI-H ، و pMMR مكافئ لـ MSS و MSI-L.

احتياطات لاستخدام مثبطات PD-1

• تُعطى هذه الأدوية على شكل حقن في الوريد (IV) كل أسبوعين أو ثلاثة أسابيع.
• تشمل الآثار الجانبية لهذه الأدوية التعب والسعال والغثيان والحكة والطفح الجلدي وفقدان الشهية والإمساك وآلام المفاصل والإسهال.
• تحدث آثار جانبية أخرى أكثر خطورة بشكل أقل تكرارًا. في بعض الأحيان ، يمكن أن يهاجم الجهاز المناعي أجزاء أخرى ، مما قد يتسبب في مشاكل خطيرة أو تهدد الحياة في الرئتين أو الأمعاء أو الكبد أو الغدد المنتجة للهرمونات أو الكلى أو الأعضاء الأخرى.
• أثناء التسريب ، يجب مراقبة الحالة الجسدية للمريض في الوقت الفعلي.

احتياطات دواء Ipilimumab

• يستخدم هذا الدواء مع نيفولوماب (Opdivo) لعلاج سرطان القولون والمستقيم ، ولكن لا يمكن استخدامه بمفرده. يتم إعطاؤه عن طريق التسريب الوريدي ، عادة كل 3 أسابيع لمدة 4 دورات من العلاج.
• تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لهذا الدواء التعب والإسهال والطفح الجلدي والحكة.
• عند استخدام هذا الدواء ، تبدو الآثار الجانبية الخطيرة أكثر شيوعًا من استخدام مثبطات PD-1. مثل مثبطات PD-1 ، يمكن أن يتسبب هذا الدواء في مهاجمة الجهاز المناعي لأجزاء أخرى من الجسم ، مما قد يتسبب في مشاكل خطيرة في الأمعاء أو الكبد أو الغدد المنتجة للهرمونات أو الأعصاب أو الجلد أو العين أو الأعضاء الأخرى. في بعض الأشخاص ، يمكن أن تكون هذه الآثار الجانبية مهددة للحياة.
• أثناء التسريب ، يجب مراقبة الحالة الجسدية للمريض في الوقت الفعلي.

كيف تختار أدوية العلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم؟

قال الخبير الأمريكي في سرطان القولون والمستقيم الدكتور شيوريان: "يفضل استخدام بيمبروليزوماب أو نيفولوماب أكثر لمرضى MSI-H. نادرا ما يستخدم Nivolumab مع ipilimumab (مثبط CTLA-4). أعتقد أن الفرق أنا
صغير جدًا. وبالمثل، قد يجادل بعض الأشخاص بأن CTLA-4 يمكن تحمله بشكل أفضل من خلال الاستجابة المثبطة، لكنني أشعر أيضًا أن السمية أعلى بكثير. "

قال الدكتور ميسيرسميث إنه عندما احتاج إلى الحصول على تأثيرات علاجية بسرعة، استخدم العلاج المركب بالنيفولوماب والإيبيليموماب. يمكن أن تؤدي إضافة إبيليموماب إلى الحصول على معدل استجابة إضافي يتراوح بين 15% إلى 20%. إذا كان المريض يعاني من الأعراض، فيمكن إضافته. على الرغم من أن هذا قد يزيد من ردود الفعل السلبية، إلا أن تأثير العلاج أكبر. وهذا يتطلب تقييم الحالة البدنية للمريض.

إذا كان المرضى وعائلاتهم يواجهون صعوبة في اختيار دواء العلاج المناعي، فيمكنهم البحث عن خبراء محليين موثوقين في مجال سرطان القولون والمستقيم للتشاور من خلال الشبكة العالمية لأطباء الأورام (+91 96 1588 1588) لتحديد خطة العلاج النهائية والأكثر ملاءمة.