مقاومة الأدوية في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة

ما يجب فعله بشأن مقاومة الأدوية للأدوية المستهدفة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، الذي تريد معرفته هنا

Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.

1. لماذا العلاج الموجه لمقاومة سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة؟

تنقسم مقاومة الأدوية المستهدفة عادةً إلى مقاومة أولية ومقاومة ثانوية.

1. المقاومة الأولية للأدوية: يشير إلى الطفرات المستهدفة EGFR الخاصة بالمريض ، ولكن بسبب الوجود الطبيعي للطفرات الجينية KRAS ، فإن أقراص gefitinib و erlotinib hydrochloride غير فعالة ، بعد 3 أشهر من الاستخدام ، تحدث مقاومة للأدوية.

2. مقاومة الأدوية الثانوية: في سياق العلاج الدوائي المستهدف ، نظرًا لاستمرار تثبيط مسار إشارة الهدف بواسطة الأدوية ، فإن ورم ينتج طفرات جينية أخرى من أجل الهروب من الدواء ، مما يثبط التأثير العلاجي للدواء المستهدف على هدف EGFR ، وبالتالي يؤدي إلى مقاومة الأدوية. عادة ما يكون الوقت الفعال للدواء أكثر من 3 أشهر.

2. آلية مقاومة الأدوية للعلاج الموجه لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة

There are currently three specific mechanisms for non-small cell سرطان الرئة drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.

3. كيف نحكم ما إذا كان مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة لديهم مقاومة للأدوية؟

1. عادة ، عندما يكون الدواء مقاومًا ، لا يستطيع الدواء المستهدف التحكم في نمو الورم ، مما يؤدي إلى نمو الورم أو انتقاله بعيدًا. في هذا الوقت ، سيظهر لدى المريض أعراض معينة ، مثل عدم وجود سعال من قبل ، ولكن بدأ السعال مؤخرًا ، أو بعد ورم خبيث في الدماغ ، وسيصاب المريض بدوار ، وصداع ، وقيء بدون سبب ، والمرضى الذين يعانون من ورم خبيث في العظام سوف يعانون من الألم ، وضغط الأعصاب و أعراض أخرى. في هذا الوقت ، يجب أن يكون المريض يقظًا.

2. بالنسبة للمرضى الذين قد يصابون بمقاومة للأدوية ، فإن أفضل طريقة هي الذهاب إلى المستشفى للمراجعة المنتظمة. تحديد ما إذا كان الدواء المستهدف مقاومًا لعلامات الورم والفحص التصويري.

4. بعد أن يصاب المريض بمقاومة للأدوية ، يوصي الطبيب عادة بأخذ خزعة ثانية ، ماذا يعني ذلك

بشكل عام ، يجب أن يخضع جميع مرضى سرطان الرئة الذين يتناولون أدوية EGFR-TRI ولديهم تطور مرضي لخزعة ثانية.

1. امسح التشخيص المرضي مرة أخرى لتحديد ما إذا كان سرطانًا أوليًا جديدًا أو عودة السرطان.

2. إجراء الاختبار الجيني الثاني لتحديد ما إذا كانت مقاومة الأدوية ناجمة عن طفرة الجين مرة أخرى ، واكتشاف ما إذا كانت هناك خطة علاجية جديدة مستهدفة.

يمكن للخزعة الثانية أن تكتشف على الفور تطور المرض ، وتكشف عن آليات مقاومة الأدوية ، وتضع خطط علاج متابعة مناسبة. تنقسم الخزعة الثانية بشكل أساسي إلى خزعة من الأنسجة وخزعة سائلة. تنقسم خزعة الأنسجة بشكل أساسي إلى خزعة بضع الصدر وخزعة تنظير القصبات وخزعة الرئة عن طريق الجلد. بالنسبة للمرضى الذين لا يستطيعون الحصول على أنسجة الورم ، يمكن اختيار الخزعة السائلة بناءً على تقنية تسلسل جينات الدم NGS للحصول على مزيد من فرص العلاج.

5. ماذا أفعل إذا ظهرت مقاومة الأدوية بعد العلاج الموجه من الجيل الأول من TKI لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة؟

يتضمن الجيل الأول من EGFR-TKI gefitinib و erlotinib و icotinib.

وفقًا لإرشادات NCCN ، يوصى أولاً باختبار طفرة T790M بعد الجيل الأول من مقاومة EGFR-TKI. يتم اعتماد استراتيجيات مختلفة وفقًا لما إذا كان المريض يعاني من أعراض ، وما إذا كان هناك ورم خبيث في الدماغ ، سواء كان تقدمًا موضعيًا أو تقدمًا متعددًا.

1. للمرضى الذين يعانون من إيجابية T790M: التوصية الأولى هي علاج Osimertinib، ومواصلة علاج TKI للمرضى الذين يعانون من تقدم بطيء، والعلاج المحلي للمرضى الذين يعانون من تقدم محلي، بما في ذلك العلاج الإشعاعي لورم خبيث في الدماغ، والعلاج الإشعاعي المحلي لآفة واحدة لتلقي العلاج الكيميائي للمرضى الذين يعانون من تقدم واسع النطاق.

2. بالنسبة للمرضى السلبيين T790: يمكن إعطاء العلاج الكيميائي ، أو العلاج المناعي يمكن تحديده بناءً على تعبير PD-L1 للمريض.

3. بالنسبة للمرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض بعد مقاومة الأدوية: قد يتم أخذ العلاج الموضعي أو الاستمرار فيه لمدة جيل من علاج TKI. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من نقائل الدماغ فقط ، يمكن النظر في العلاج المحلي ، والاستمرار في استخدام الجيل الأول من EGFR-TKI.

6. كم من الوقت بعد تناول أوسيمرتينيب سوف تتطور مقاومة الأدوية؟

Osimertinib هو دواء مستهدف من الجيل الثالث EGFR-TKI بمتوسط ​​فترة مقاومة للأدوية تقارب 11 شهرًا. ومع ذلك ، في التطبيقات السريرية ، يصاب العديد من المرضى أيضًا بطفرات مقاومة بعد عامين أو ثلاثة أعوام بعد تناول أوسيمرتينيب ، لذلك يختلف الوضع المحدد لوقت مقاومة الأوكسيتينيب من شخص لآخر.

7. ما هي آلية مقاومة عقار أوسيمرتينيب؟

آلية مقاومة عقار أوسيمرتينيب معقدة للغاية ، بما في ذلك طفرة C797S ، تضخيم MET / إعادة ترتيب RET / إعادة ترتيب ROS-1 ، تضخيم HER-2 ، طفرة BRAF ، طفرة RAS ، طفرة FGFR1 ، التحول إلى سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ، لا يوجد جيني الطفرات ، وما إلى ذلك ، وأنظمة الأدوية اللاحقة لآليات مقاومة الأدوية المختلفة مختلفة.

1. الطفرات الجينية EGFR مرة أخرى: تمثل الطفرات EGFR796 و 797 24.7٪ ، وطفرات EGFR 792 تمثل 10.8٪ ، وطفرات EGFR 718 و 719 تمثل 9.7٪ من جينات EGFR ، طفرات إعادة المقاومة ، تمثل 45٪ من جميع المرضى ، ما يقرب من نصف البلاد.

2. الطفرات الجينية الأخرى: بما في ذلك PIK3CA و BRAF و MET و RET و KRAS وما إلى ذلك ، تشارك مجموعة متنوعة من الجينات الشائعة وغير الشائعة المسببة لسرطان الرئة وتكون أكثر انتشارًا.

3. تحولت إلى سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة.

8. ماذا تفعل بعد العلاج الموجه Oxitinib لمقاومة الأدوية؟

بالنسبة لجينات المقاومة المختلفة ، يكون الحل الأولي كما يلي:

1. في حالة الطفرة الثلاثية (C797S / T790M / 19-del) ، يكون تأثير اختيار بوجاتينيب أفضل من أوسيمرتينيب / جيفيتينيب ، والتأثير لا يتأثر بالموقع المكاني لـ C797S و T790M. (1) يمكن لـ Bugatinib جنبًا إلى جنب مع الفئة المضادة لـ EGFR (سيتوكسيماب / بانيتوموماب) تعزيز التأثير العلاجي للطفرات الثلاثية ، ويمكن أن يؤدي الجمع بين عقارين إلى تأثير تآزري ؛ (2) قد يتمكن Bugatinib مع Selumetinib (Simetinib) من التغلب على مقاومة osimertinib الناتجة عن طفرة C797S.

2. بالنسبة للترتيب العابر لـ EGFR C797S ، ضع في اعتبارك الأدوية المستهدفة من الجيل الأول جنبًا إلى جنب مع الأدوية المستهدفة من الجيل الثالث ، مثل osimertinib جنبًا إلى جنب مع gefitinib / erlotinib. بالنسبة لمحاذاة رابطة الدول المستقلة ، يمكنك ذلك
اختر الأدوية المستهدفة Bugatinib + VEGF.

3. إذا كان هناك طفرة C79CS فقط ، يمكنك استخدام الجيل الأول من مثبطات EGFR ، مثل gefitinib و erlotinib و icotinib.

4. يشير تضخيم MET إلى أن أوسيمرتينيب متحد مع مثبطات MET (كاماتينيب ، كريزوتينيب ، سافوليتينيب ، إلخ). تشير طفرات BRAF إلى أن أوسيمرتينيب متحد مع مثبطات BRAF (دلافينيب + ترميتينيب). اقترحت طفرة RET أن Osimertinib جنبًا إلى جنب مع Kabotinib ، وبالطبع أفضل هو Osimertinib مع BLU-667.

يوصى بعد مقاومة الأوكسيتينيب بإجراء اختبار جيني مرة أخرى واختيار الدواء المستهدف المناسب وفقًا لهدف الطفرة للمساعدة في العلاج بشكل أفضل. من الأفضل استشارة طبيب متخصص للعلاج المركب للأدوية المستهدفة.

9. الآثار الجانبية للأدوية المستهدفة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة

الهدف من الأدوية الجزيئية المستهدفة واضح ، لكن هذا لا يعني أنه لن تحدث أي تفاعلات عكسية سريرية. التفاعلات العكسية للأدوية المستهدفة مثل الإسهال والبيلة البروتينية وارتفاع ضغط الدم والطفح الجلدي الشبيه بحب الشباب وأمراض القلب معروفة جيدًا. على الرغم من أن الأدوية المستهدفة أقل من الأدوية السامة للخلايا التقليدية ، إلا أنه لا يزال يتعين عدم الاستهانة بها. غالبًا ما يصعب تشخيص بعض التفاعلات الضائرة النادرة بسبب التشخيص السريري ، مما يؤدي غالبًا إلى عواقب وخيمة.

على سبيل المثال ، يمكن أن يتسبب علاج إرلوتينيب في ارتفاع ترانس أميناز الكبد بدون أعراض ، ونادرًا ما يتم الإبلاغ عن نزيف الجهاز الهضمي ، في حين أن الجيفيتينيب عبارة عن علاج موجه لجزيء صغير مضاد لـ EGFR ، على الرغم من أن استقلابه هو الكبد بشكل أساسي ، يتم تطهير 4 ٪ تقريبًا من الكلى في شكل نماذج أولية والمستقلبات والمعرضة سريريًا للإصابة بالفشل الكلوي الحاد الذي يتحسن بعد انسحاب الدواء في العلاج الدوائي الموجه ، يجب تجنب ردود الفعل السلبية الشديدة وحتى المميتة قدر الإمكان. سوف تؤثر ردود الفعل السلبية على ثقة المريض في العلاج. يمكن أن تؤدي ردود الفعل السلبية الخطيرة إلى مقاطعة عملية العلاج.