Làm gì với tình trạng kháng thuốc của thuốc nhắm trúng đích ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, bạn muốn biết tại đây
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced ung thư phổi không phải tế bào nhỏ in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Tại sao liệu pháp nhắm mục tiêu cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ có thể kháng được?
Kháng thuốc mục tiêu thường được chia thành kháng nguyên phát và kháng thứ cấp.
1. Kháng thuốc nguyên phát: đề cập đến đột biến đích EGFR của chính bệnh nhân, nhưng do sự hiện diện tự nhiên của đột biến gen KRAS, viên nén gefitinib và erlotinib hydrochloride và các loại thuốc nhắm mục tiêu khác không có hiệu quả, sau 3 tháng sử dụng, xảy ra kháng thuốc.
2. Kháng thuốc thứ phát: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the khối u produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Cơ chế kháng thuốc của liệu pháp nhắm trúng đích đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ
There are currently three specific mechanisms for non-small cell ung thư phổi drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Làm thế nào để đánh giá bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có kháng thuốc hay không?
1. Thông thường, khi thuốc bị kháng thuốc, thuốc nhắm mục tiêu không thể kiểm soát được sự phát triển của khối u, điều này sẽ khiến khối u phát triển hoặc di căn xa. Lúc này, người bệnh sẽ có một số triệu chứng nhất định như trước đó không ho nhưng gần đây mới ho hoặc sau khi di căn não. Người bệnh sẽ bị chóng mặt, nhức đầu, nôn mửa vô cớ, bệnh nhân di căn xương sẽ cảm thấy đau, chèn ép dây thần kinh và các triệu chứng khác. Lúc này người bệnh cần phải cảnh giác.
2. Đối với những bệnh nhân có thể xuất hiện tình trạng kháng thuốc, cách tốt nhất là đến bệnh viện để khám thường xuyên. Xác định xem loại thuốc được nhắm mục tiêu có bị kháng thuốc hay không bằng các chất chỉ điểm khối u và kiểm tra hình ảnh.
4. Sau khi bệnh nhân xuất hiện tình trạng kháng thuốc, bác sĩ thường đề nghị sinh thiết lần hai, nghĩa là gì
Nói chung, tất cả bệnh nhân ung thư phổi dùng thuốc EGFR-TRI và có tiến triển của bệnh nên làm sinh thiết lần thứ hai.
1. Xóa chẩn đoán bệnh lý một lần nữa để xác định đó là ung thư nguyên phát mới hay ung thư tái phát.
2. Tiến hành xét nghiệm di truyền thứ hai để xác định xem liệu đó có phải là tình trạng kháng thuốc do đột biến gen hay không và phát hiện xem có kế hoạch điều trị nhắm mục tiêu mới hay không.
Sinh thiết lần thứ hai có thể phát hiện kịp thời sự tiến triển của bệnh, phát hiện cơ chế kháng thuốc và xây dựng kế hoạch điều trị tiếp theo phù hợp. Sinh thiết thứ hai chủ yếu được chia thành sinh thiết mô và sinh thiết lỏng. Sinh thiết mô chủ yếu được chia thành sinh thiết cắt ngực, sinh thiết nội soi phế quản và sinh thiết phổi qua da. Đối với những bệnh nhân không thể lấy được mô khối u, có thể chọn sinh thiết lỏng dựa trên công nghệ giải trình tự gen NGS trong máu để có thêm cơ hội điều trị.
5. Tôi nên làm gì nếu tình trạng kháng thuốc xuất hiện sau liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu TKI thế hệ đầu tiên của bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ?
Thế hệ đầu tiên của EGFR-TKI bao gồm gefitinib, erlotinib và icotinib.
Theo hướng dẫn của NCCN, thử nghiệm đột biến T790M được khuyến nghị lần đầu tiên sau thế hệ kháng EGFR-TKI đầu tiên. Các chiến lược khác nhau được áp dụng tùy theo việc bệnh nhân có các triệu chứng hay không, có di căn não hay không, tiến triển cục bộ hay nhiều đợt.
1. Đối với bệnh nhân có T790M dương tính: Khuyến cáo đầu tiên là điều trị bằng Osimertinib, tiếp tục điều trị TKI cho bệnh nhân tiến triển chậm và điều trị tại chỗ cho bệnh nhân tiến triển tại chỗ, bao gồm xạ trị di căn não, xạ trị cục bộ cho tổn thương đơn lẻ. Hóa trị cho bệnh nhân tiến triển rộng.
2. Đối với bệnh nhân âm tính với T790M: hóa trị có thể được đưa ra, hoặc miễn dịch may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Đối với bệnh nhân sau kháng thuốc không có triệu chứng: Điều trị tại chỗ có thể được thực hiện hoặc tiếp tục cho một thế hệ điều trị TKI. Đối với những bệnh nhân chỉ có di căn não, điều trị tại chỗ có thể được xem xét, và tiếp tục sử dụng thế hệ đầu tiên của EGFR-TKI.
6. Sau khi dùng osimertinib bao lâu thì bị kháng thuốc?
Osimertinib là thuốc nhắm mục tiêu EGFR-TKI thế hệ thứ ba với thời gian kháng thuốc trung bình khoảng 11 tháng. Tuy nhiên, trong các ứng dụng lâm sàng, nhiều bệnh nhân cũng xuất hiện đột biến kháng thuốc sau hai hoặc ba năm sau khi dùng osimertinib, do đó, tình hình cụ thể về thời gian kháng oxitinib ở mỗi người là khác nhau.
7. Cơ chế kháng thuốc của osimertinib là gì?
Cơ chế kháng thuốc của osimertinib rất phức tạp, bao gồm đột biến C797S, khuếch đại MET / sắp xếp lại RET / sắp xếp lại ROS-1, khuếch đại HER-2, đột biến BRAF, đột biến RAS, đột biến FGFR1, chuyển đổi thành ung thư phổi tế bào nhỏ, không có di truyền đột biến, v.v., và các phác đồ điều trị thuốc tiếp theo cho các cơ chế kháng thuốc khác nhau là khác nhau.
1. Lại đột biến gen EGFR: Đột biến gen EGFR796 và 797 chiếm 24.7%, đột biến gen EGFR 792 chiếm 10.8%, đột biến gen EGFR 718 và 719 chiếm 9.7% gen -EGFR, đột biến tái kháng chiếm 45% tổng số bệnh nhân, gần một nửa cả nước.
2. Các dạng đột biến gen khác: bao gồm PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, v.v. Một loạt các gen điều khiển ung thư phổi phổ biến và không phổ biến có liên quan và rải rác hơn.
3. Chuyển thành ung thư phổi tế bào nhỏ.
8. Làm gì sau khi điều trị bằng Oxitinib nhắm mục tiêu kháng thuốc?
Đối với các gen kháng thuốc khác nhau, giải pháp ban đầu như sau:
1. Đối với trường hợp đột biến thể ba (C797S / T790M / 19-del), hiệu quả chọn bugatinib tốt hơn osimertinib / gefitinib, và hiệu quả không bị ảnh hưởng bởi vị trí không gian của C797S và T790M. (1) Bugatinib kết hợp với lớp kháng EGFR (cetuximab / panitumumab) có thể nâng cao hiệu quả điều trị của đột biến bộ ba, và sự kết hợp của hai loại thuốc có thể có tác dụng hiệp đồng; (2) Bugatinib kết hợp với Selumetinib (Simetinib) có thể vượt qua khả năng kháng osimertinib do đột biến C797S gây ra.
2. Để sắp xếp chuyển gen của EGFR C797S, hãy xem xét các thuốc nhắm mục tiêu thế hệ thứ nhất kết hợp với thuốc nhắm mục tiêu thế hệ thứ ba, chẳng hạn như osimertinib kết hợp với gefitinib / erlotinib. Đối với căn chỉnh cis, bạn có thể
chọn thuốc nhắm mục tiêu Bugatinib + VEGF.
3. Nếu chỉ có đột biến C79CS, bạn có thể sử dụng chất ức chế EGFR thế hệ thứ nhất, chẳng hạn như gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. Sự khuếch đại MET gợi ý rằng osimertinib kết hợp với các chất ức chế MET (camatinib, crizotinib, Savolitinib, v.v.). Đột biến BRAF gợi ý rằng osimertinib kết hợp với chất ức chế BRAF (dalafinib + trametinib). Đột biến RET cho rằng Osimertinib kết hợp với Kabotinib, và tất nhiên tốt hơn là Osimertinib kết hợp với BLU-667.
Khuyến cáo sau khi kháng oxetinib, tốt nhất nên làm xét nghiệm di truyền lại, đồng thời lựa chọn thuốc nhắm mục tiêu phù hợp theo mục tiêu đột biến để hỗ trợ điều trị tốt hơn. Tốt nhất bạn nên tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên môn để được điều trị kết hợp các loại thuốc nhắm trúng đích.
9. Tác dụng phụ của thuốc nhắm mục tiêu ung thư phổi không tế bào nhỏ
Mục tiêu của các loại thuốc nhắm mục tiêu phân tử là rõ ràng, nhưng không có nghĩa là không có phản ứng bất lợi lâm sàng nào xảy ra. Các phản ứng có hại của thuốc nhắm mục tiêu như tiêu chảy, protein niệu, huyết áp cao, phát ban dạng mụn trứng cá và bệnh tim đã được biết rõ. Mặc dù các loại thuốc nhắm mục tiêu thấp hơn các loại thuốc gây độc tế bào truyền thống, nhưng chúng vẫn không được coi thường. Một số phản ứng có hại hiếm gặp thường khó chẩn đoán vì chẩn đoán lâm sàng, thường dẫn đến hậu quả nghiêm trọng.
Ví dụ, điều trị bằng erlotinib có thể gây tăng transaminase ở gan không triệu chứng và xuất huyết tiêu hóa hiếm khi được báo cáo, trong khi gefitinib là một liệu pháp nhắm mục tiêu kháng EGFR phân tử nhỏ, mặc dù sự chuyển hóa của nó chủ yếu ở gan Khoảng 4% được đào thải qua thận ở dạng nguyên mẫu và các chất chuyển hóa, và về mặt lâm sàng dễ bị suy thận cấp, tình trạng này cải thiện sau khi ngừng thuốc. Trong điều trị bằng thuốc nhắm mục tiêu, nên tránh càng nhiều càng tốt các phản ứng có hại nghiêm trọng và thậm chí gây chết người. Những phản ứng có hại sẽ ảnh hưởng đến niềm tin điều trị của bệnh nhân. Các phản ứng có hại nghiêm trọng có thể làm gián đoạn quá trình điều trị.
