Що таке терапія Т-клітинами CAR?
ТАР-клітинна терапія CAR, whose full name is Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. This is a new type of cell therapy that has been used for many years, but has only been improved and used clinically in recent years. Similar to other immunotherapy, its basic principle is to use the patient’s own immune cells to clear cancer cells, but the difference is that this is a cell therapy, not a drug.
Процес терапії Т-клітинами CAR
1: Ізолюйте імунні Т-клітини від хворих на рак.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes пухлина cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In in vitro culture, a large number of CAR-T cells are expanded. Generally, a patient needs billions or even tens of billions of CAR-T cells (the larger the body size, the more cells are required).
4: Розширені клітини CAR-T повертаються пацієнту.
5: Уважно стежте за пацієнтами, особливо за бурхливими реакціями організму кілька днів тому (причина буде описана далі), і виконуйте роботу.
Поліпшити процес виробництва клітин
Як виробляти універсальні клітини CAR-T, щоб зменшити витрати на виробництво, є великою проблемою. Одним із можливих методів є отримання Т-клітин від донорів, нокаут гена HLA клітин і експресія некласичних молекул HLA, щоб запобігти розпізнаванню та лізису клітин, опосередкованих природними клітинами-кілерами, утворюючи таким чином універсальний продукт Т-клітин. Крім того, може не знадобитися інтегрувати ген CAR в хромосоми Т-клітин, оскільки тимчасова експресія CAR, трансфікованого РНК, також працює на моделях тварин. Для додаткової безпеки рекомендується використовувати середовище без сироватки.
FDA нещодавно розробила та опублікувала проект керівних принципів для продуктів клітинної та генної терапії, один з яких вимагає від виробників визначення показників активності цих клітин або продуктів генної терапії. Для генетично модифікованих Т-клітин існує багато факторів, які можуть бути пов’язані з активністю, включаючи носій гена, умови культивування, структуру CAR, тип клітини та частку типу клітин. В даний час найпростішим показником активності є кількість клітин CAR +. Однак точний тип клітини може бути однаково важливим для діяльності. Наприклад, тривале виживання клітин центральної пам'яті, клітин CD8 +, може бути показником активності. В даний час більшість дослідників зосереджуються на Т-клітинах, отриманих з периферичної крові. Деякі дослідники використовували CAR другого покоління для перетворення природних клітин-кілерів.
Можливо, вам сподобається прочитати: Т-клітинна терапія CAR в Індії
Переваги Т-клітинної терапії CAR для лікування гематологічних злоякісних пухлин
За останні п'ять років чудова ефективність CAR-T постійно ставала заголовками деяких дослідницьких установ. Оскільки існує багато відомих експресій антигенів на мембранах клітин крові, і відносно легко отримати лейкоцити і Т-клітини, які є природним домом для органів крові (таких як кров, кістковий мозок і лімфатичні вузли), CAR-T-клітини вперше використовуються для лікування злоякісна лейкемія. Здивований.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, гострий лімфобластний лейкоз appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Важливо розуміти ключові характеристики активності клітин CAR-T. Експресія CAR на поверхні клітини, безсумнівно, важлива. По-друге, після трансплантації в крові повинна бути виявлена достатня кількість клітин CAR-T. Клітини CAR-T можна виявити за допомогою полімеразної ланцюгової реакції та проточної цитометрії. Незрозуміло, яка мінімальна доза клітин CAR-T потрібна для ефективності. Якщо CAR-T-клітини можна ефективно розмножувати in vivo, то невелика кількість CAR-T-клітин все ще може дати хороший ефект. Зважаючи на складність виробництва клітин CAR-T, дуже привабливо мати можливість досягти терапевтичних ефектів при низькій дозі клітин. Немає сумніву, що імпортовані клітини повинні витримати достатньо часу. Виходячи з спостережуваної кінетики кліренсу пухлинних клітин, трансплантовані клітини повинні виживати in vivo принаймні кілька місяців. З іншого боку, якщо клітини CAR-T використовуються лише як перехідна терапія для трансплантації кісткового мозку, тоді їм може знадобитися лише кілька тижнів. Не існує випадкового клінічного дослідження, яке б довело, що клітини CAR-T можуть замінити трансплантацію кісткового мозку. Але принаймні пацієнти, які не підходять для трансплантації кісткового мозку, можуть отримати трансплантацію клітин CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic лімфома and B cell hypoplasia. Синдром вивільнення цитокінів is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 цільова терапія and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia можна вводити гліцинін як додаткове лікування. Стійка В-клітинна гіпоплазія, навіть при замісній терапії, може призвести до підвищеного ризику інфекції. В-клітини можуть відновлюватися після зникнення клітин CAR-T в організмі, тому пацієнти можуть знову отримувати клітини CAR-T. Оскільки все більше пацієнтів отримують терапію CAR-T-клітинами, клінічні дослідження повинні зосереджуватися на вивченні токсичних реакцій і методів їх лікування, включаючи блокаду цитокінів, стероїди, а також оптимальний час і дозу добавок імунного білка.
Через значну токсичність клітин CAR-T дослідники також випробували стратегії інтеграції генів самогубств у клітини або вимкнення експресії генів. Однак досі важко інтегрувати систему генів суїцидів у всі клітини CAR-T, оскільки багато генних систем суїцидів є імуногенними (наприклад, вірус простого герпесу, що експресує тимус-кіназу), або проліки, що спонукають до самогубства, слід вводити внутрішньовенно. Крім того, самонаведення Т-клітин може бути змінене тимчасовою експресією хемокінових рецепторів або фармакологічна блокада хемокінових рецепторів може бути використана як стратегія підвищення ефективності та зменшення токсичності.
Захоплюючі перспективи терапії Т-клітинами CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and мікоз фунгідес), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
Рак Факс is the first domestic website to carry out global cancer diagnosis and treatment consultation. It cooperates with more than 30 global cancer diagnosis and treatment institutions and more than 300 experts at home and abroad to provide oncology expert consultation and consultation for domestic patients to assist patients to receive the most advanced Genetic testing, drugs, technology and clinical trial treatments have been standardized and individualized.
