Проблема раку легенів
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of рак легенів are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Причини раку легенів
Основними причинами раку легенів є куріння, забруднення навколишнього середовища, професійний вплив, хронічні захворювання легенів і генетична схильність. Серед них куріння є першим фактором ризику захворюваності на рак легенів. Вважається, що понад 80% випадків раку легенів викликані курінням, і ймовірність розвитку раку легенів у курців більш ніж у 10 разів вище, ніж у некурців. Жінки, які не палять, матимуть на 30% більший ризик раку легенів, оскільки їхній чоловік курить. Зокрема, група «три 20», тобто люди, які курять більше 20 років, люди, які почали палити у віці до 20 років, і люди, які викурюють більше 20 сигарет на день, є групами високого ризику. для раку легенів. Через дуже велику кількість курців в Індії, захворюваність на рак легенів тут дуже висока.
Такі фактори навколишнього середовища, як куріння, професійний вплив та забруднення навколишнього середовища, матимуть різну «патогенність» для людей з різним генетичним походженням; наприклад, деякі люди відповідають умовам "трьох 20", але не хворіють на рак легенів, тоді як інші мають рак легенів. Генетично називають цю різницю "генетичною сприйнятливістю".
Сприйнятливість до раку легенів
Генетична сприйнятливість означає, що внаслідок впливу генетичних факторів або певного генетичного дефекту вона має ознаки схильності до певних захворювань. Як згадувалося вище, коли різні люди курять однакову кількість, у деяких людей розвивається рак легенів, а у деяких - рак легенів. Це може визначатися генетичною сприйнятливістю. Генетична сприйнятливість раку легенів - ще одна важлива область досліджень раку легенів. Хоча більшість раків легенів не пов'язані з прямими генетичними факторами, за винятком деяких сімейних раків легенів, за допомогою дослідницьких методів загальногеномного аналізу асоціацій вчені виявили деякі гени та локуси, пов'язані з генетичною сприйнятливістю раку легенів.
Сімейство цитохромів P450 є важливим окислювальним метаболічним ферментом, який бере участь у метаболізмі багатьох важливих препаратів. Кілька членів його сімейства, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 та CYP2A13, мають кілька ділянок на генах, які пов'язані з ризиком раку легенів. Це пов’язано з метаболічною здатністю хімічних речовин, що вводяться в організм, таких як куріння та забруднювачі навколишнього середовища: люди з поганою метаболічною здатністю можуть частіше накопичувати такі речовини, як поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАУ), які можуть спричинити пошкодження легеневої тканини.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits пухлина production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Звичайно, є ще багато досліджень щодо генетичної сприйнятливості, пов’язаних з раком легенів, і ось лише декілька. Вважається, що з поглибленням досліджень буде виявлено більше генів сприйнятливості до раку легенів, і зв'язок між цими чутливими ділянками та можливим раком легенів також буде поступово виявлятися.
Прецизійні ліки від раку легенів
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is недрібноклітинний рак легені (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) і члени його родини відіграють важливу канцерогенну роль, регулюючи проліферацію клітин, апоптоз, міграцію та ангіогенез пухлин. Зміни в сигнальних молекулах EGFR включають виникнення та розвиток різних злоякісних пухлин. Хоча механізм, за допомогою якого мутації EGFR викликають рак, до кінця не вивчений, очевидно, що мутації EGFR можуть підвищувати активність тирозинпротеїнкінази.
У США та Азії близько 10% та 35% пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів мають мутації EGFR. Ці мутації здебільшого відбуваються в екзонах 18-21, з яких близько 90% мутацій - це делеції екзону 19 або екзони. Син 21 L858R точкова мутація. Ці мутації посилюють активність EGFR-кінази, що призводить до активації нижніх сигнальних шляхів. У більшості випадків мутації EGFR часто супроводжуються іншими типами мутацій або перестановок, таких як мутації KRAS та перебудови ALK.
В даний час молекулярні цільові препарати, розроблені для EGFR, в основному поділяються на дві категорії: 1. Маломолекулярні інгібітори тирозинкінази (TKI), такі як гефітиніб і ерлотиніб, а також ікотиніб, незалежно розроблені в Китаї, три можуть пригнічувати активність тирозинкінази. у внутрішньоклітинному домені EGFR; 2. Препарати моноклональних антитіл (mAb), такі як цетуксимаб і панітумумаб, обидва з яких зв’язуються з позаклітинним доменом EGFR, блокування залежить від активації EGFR ліганду. Вищевказані препарати блокують опосередковані EGFR внутрішньоклітинні сигнальні шляхи через внутрішньоклітинні та позаклітинні шляхи відповідно, тим самим пригнічуючи ріст і міграцію пухлинних клітин, сприяючи апоптозу пухлинних клітин і підвищуючи чутливість до хіміотерапії.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten саркома virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
Білок K-ras також є ключовим регулятором у подальшому за сигналом шляху EGFR. Після мутації гена K-ras він завжди знаходиться в активованому стані, тому на нього не впливає сигнал вищого рівня EGFR. У цьому стані лікування препаратами, націленими на EGFR, є недійсним. Найпоширенішим способом канцерогенних мутацій гена K-ras є точкові мутації кодонів 12, 13 та 61 на N-кінці, а мутації кодону 12 є найбільш поширеними.
БРЕФ
BRAF (мишачий саркомофільтруючий токсин (v-raf) канцерогенний гомолог B1) є геном лока
надходить за KRAS в сигнальний шлях EGFR і кодує серин / треонін протеїнкіназу в шляху MAPK. Фермент трансдукує сигнал від RAS до MEK1 / 2 і, таким чином, бере участь у регуляції різних біологічних подій у клітині.
Дослідницькі групи в країні та за кордоном повідомили, що BRAF має різні пропорції мутацій при раку легенів. Ці мутації в основному відбувались в області активації екзону 15, і близько 92% з них були розташовані в нуклеотиді 1799 (мутація Т до А), що призвело до заміщення глутамінової кислоти (V600E) кодованим валіном. Ця мутація може викликати у пацієнтів стійкість до таких препаратів, як цетуксимаб.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant меланоми, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic лімфома kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Клінічні випробування показали, що після використання церитинібу у 180 пацієнтів із злитим з АЛК недрібноклітинним раком легенів 60% пацієнтів мали ефективні лікарські реакції, з них 121 пацієнт, який раніше отримував кризотиніб, мав рівень відповіді 55.4%, 59 пацієнти, які не отримували жодного лікування, мають рівень відповіді 69.5%. PD-L1 PDCD1 (Прогамедова клітинна смерть1, PD1) ген кодує трансмембранний глікопротеїн надсімейства імуноглобуліну I типу, який пов'язаний з його лігандами PD-L1, PD- Комбінація L2 має інгібуючий ефект на активацію лімфоцитів, опосередковує негативний регуляторний сигнал імунної відповіді та індукує апоптоз протипухлинних Т-клітин. PD1 також може контролювати антиген-специфічні Т-клітини в лімфатичних вузлах, регулюючи ген Bcl-2. Накопичення. Він відіграє певну регуляторну роль у пухлинному розвитку, вірусних інфекціях та аутоімунних захворюваннях. PD1 та його ліганд PD-L1 належать до костимулюючої молекули сімейства B7. Ця молекула має широкий профіль експресії тканин і високу експресію на деяких клітинних лініях пухлини. Багато досліджень показали, що це пов'язано з імунним механізмом втечі пухлин. Сигнальний шлях, опосередкований PD1 та його лігандом PD-L1, стає одним із методів клінічного лікування захворювання шляхом імунологічного втручання.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, рак яєчників, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to імунотерапія. Це, безумовно, найуспішніша стратегія імунотерапії серед усіх типів пухлин із стійкою частотою відповіді пухлини 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to рак молочної залози targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Профілактика раку легенів
Для наукової профілактики раку легенів, крім відмови від активного та пасивного куріння, звернення уваги та активного лікування хронічних захворювань легенів, зменшення забруднення повітря у приміщеннях та на відкритому повітрі та підтримання вентиляції після вентиляції, слід проводити регулярні медичні огляди щороку. Популярність цього зіграла важливу роль у ранньому виявленні раку легенів. Для звичайних людей розуміння їх генетичного походження та самосвідомість забезпечать гарантію здорового життя.
