Рак печінки
Рак печінки в даний час є п'ятою за поширеністю причиною смерті від раку у світі. Сучасним системним препаратом першої лінії є в основному сорафеніб, але зазвичай продовжує загальну виживаність лише на 3 місяці та має серйозні побічні ефекти.
У 2010 році імунотерапія була вперше успішною при лікуванні меланоми. Відтоді він націлений на імуносупресивну молекулу PD-1, ліганд 1 запрограмованої клітинної смерті (PD-L1) і цитотоксичний Т-лімфоцит-асоційований антиген 4 (CTLA-4). через фортецю різних солідних пухлин і приносячи величезні переваги у виживанні пацієнтів із прогресуючим раком, включаючи гепатоцелюлярну карциному.
Наприклад, дані щодо інгібіторів імунних контрольних точок I/II стадії прогресуючої гепатоцелюлярної карциноми показують, що довготривала об’єктивна відповідь при застосуванні препаратів першого та другого ряду становить приблизно 20%. Також тривають клінічні дослідження анти-PD-1 / анти-PD-L1 в комбінації з іншими молекулами контрольних точок. Окрім інгібіторів імунних контрольних точок, інші стратегії використання імунної системи, включаючи терапію NK-клітинами CAR-T-клітинами та пептидні вакцини проти антигенів гепатоцелюлярної карциноми, також увійшли до фази I/II досліджень. Нижче ми систематично підведемо підсумки для кожного.
Імунний інгібітор контрольної точки
PD-1 та PD-L1 / PD-L2
Імунні контрольні пункти - це молекули поверхні Т-клітин, які можуть пригнічувати або стимулювати імунну систему. Важливо те, що вони відповідають за підтримку власної толерантності та запобігання непотрібних або надмірних імунних реакцій.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced рак печінки які мають резистентність до NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the імунотерапія drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Зараз проводяться кілька клінічних випробувань іншої імунотерапії проти PD-1 / PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 і Keynote-394, NCT03062358) є двома клінічними дослідженнями III фази, у яких порівнювали кейтруду як препарат другої лінії для пацієнтів із прогресуючим ГЦК із плацебо.
Крім того, кілька нових інгібіторів контрольної точки імунного контролю Тислелізумаб (анти-PD-1), камрелізумаб (анти-PD-1) та дурвалумаб (анти-PD-L1) в даний час оцінюються як показники реакції на лікування другого рівня.
CTLA-4
CTLA-4 є гомологом CD28, експресованим на активованих Т-клітинах. Він пригнічує активацію Т-клітин, конкуруючи за CD7 свого ліганду B1-28, який передає імуностимулюючий сигнал і, в свою чергу, подає інгібуючий сигнал до Т-клітин.
тремелімумаб (тисімумаб) — єдине антитіло проти CTLA-4, яке перевірено як монотерапія або комбінована терапія при лікуванні поширеного ГЦК. Невелике пілотне клінічне випробування 20 пацієнтів із вірусемією та ГЦК, пов’язаною з вірусом гепатиту С (ВГС), показало, що не тільки частота часткової відповіді на протипухлинну активність становила 17.6%, але також продемонструвала противірусну активність і значне зниження вірусного навантаження.
Інші контрольно-пропускні пункти та пункти контролю імунітету
На додаток до PD-1 / PD-L1 та CTLA-4, існують інші інгібуючі рецептори, включаючи Т-клітинний імуноглобулін муцин 3 (TIM-3) та ген активації лімфоцитів 3 (LAG-3). Випробування, що поєднують терапію анти-PD-1 / анти-PD-L1, із препаратами, націленими на TIM-3 (NCT03099109) та LAG-3 (NCT03005782 та NCT01968109), вже тривають.
Комбінована стратегія імунотерапії для запущеного раку печінки
Хоча рівень відповіді на лікування одним препаратом інгібіторами імунних контрольних точок значно перевищував рівень відповіді на сорафеніб, але загалом він все ще дуже низький (<20%). Тому в клініці ми продовжуємо вивчати стратегії для максимізації реакції пацієнта. Наприклад, поєднання імунних інгібіторів контрольних точок з іншими інгібіторами контрольних точок, інгібіторів малих молекул кінази, інших системних та місцевих методів лікування.
Випробування I / II фази комбінації деварумабу (дурвалумаб) та темлімумабу (тремелімумаб) для запущеного раку печінки показало 20% відповіді без будь-яких серйозних побічних ефектів. В даний час проводиться дослідження фази III (NCT03298451) цієї комбінації для лікування першої лінії.
Також досліджується взаємодія між інгібіторами імунних контрольних точок і місцевою терапією (включаючи абляцію, променеву терапію та трансартеріальну хіміоемболізацію (TACE)). Пухлини з низьким мутаційним навантаженням і меншою кількістю нових антигенів, як правило, менш імуногенні та не мають/не мають низької відповіді (або первинної резистентності) до інгібіторів контрольних точок. Місцеве лікування та променева терапія викликають запалення та виробляють нові антигени, які вивільняються в кров. Таким чином, очікується, що поєднання інгібіторів контрольних точок і місцевої терапії підвищить чутливість до інгібіторів контрольних точок.
У попередньому дослідженні 32 пацієнтів темлімумаб (тремелімумаб) застосовували в комбінації з радіочастотною абляцією або ТАСЕ. Часткові реакції спостерігаються у 25% пацієнтів.
Медичний відділ Глобальної онкологічної мережі перелічує поточні клінічні випробування монотерапії інгібіторами контрольної точки імунотерапії та комбінованої терапії у наступній таблиці для ознайомлення. Ті, хто хоче взяти участь, можуть зателефонувати до медичного відділення для попереднього оцінювання.
Терапія імунних клітин
ТЕРАПІЯ КЛІТИНИ CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including пухлина cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK-клітинна терапія
NK (природна клітина-кілер, NK) - це імунна клітина з найсильнішим протираковим ефектом. Найпотужніше місце - це те, що він може безпосередньо і швидко чужорідні чужорідні тіла (вірусні та бактеріальні інфекції) без процесу презентації антигену та без повідомлення інших людей. Клітини, ракові клітини, старі клітини тощо)
Клітини NK, подібно до “Молекулярного патруля”, патрулюють кров. Як тільки вони знаходять чужорідні клітини або мутантні клітини, які втратили свою самоідентифікацію (так звані MHC), рецептор NK-клітини негайно посилає сигнал і спрямовується до клітинної мембрани-мішені. Тобто осередки НК повинні знаходитись на передовій бою. Він виділяє до себе токсичні частинки, швидко розчиняє клітини-мішені і змушує ракові клітини гинути протягом 5 хвилин.
Слід зазначити, що NK-клітини, як основна частина імунної системи, є найціннішими вродженими імунними клітинами в організмі людини, але вони дуже рідкісні в периферичній крові людини, на них припадає лише 5% -10% лімфоцитів. На клітини припадає 30-50% лімфоцитів у печінці печінки людини. Порівняно з циркулюючими NK-клітинами, NK-клітини в печінці мають унікальні фенотипові характеристики та функціональні характеристики, демонструючи вищу цитотоксичність для клітин пухлини. Під час виникнення раку печінки частка NK-клітин та функція продукції цитокінів (інтерферон-γ) та цитотоксична активність знижуються. Тому терапії, які реактивують NK-клітини та використовують їх для атаки пухлин, в т.ч.
ude хіміоімунотерапія та адоптивна трансплантація NK-клітин. В даний час проводяться 7 клінічних випробувань I / II фази, що вивчають імунотерапію на основі NK-клітин у хворих на HCC, більшість з яких приймають адоптивний перенос аутологічних або алогенних NK-клітин.
Пептидна вакцина
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Попереднє дослідження I фази на 33 пацієнтах із прогресуючим ГЦК із використанням пептидної вакцини GPC3 показало, що вакцина добре переноситься, 1 пацієнт має часткову ремісію (3%) і 19 пацієнтів мають стабільне захворювання через 2 місяці (58%). У дев'яноста відсотків пацієнтів розвинулась цитотоксична відповідь Т-лімфоцитів після індукції специфічною вакциною GPC3, що було пов'язано із загальним виживанням. В даний час комбіноване використання пептидної вакцини GPC3 та інших видів терапії в даний час додатково вивчається.
Слова для хворих на рак печінки
Ми вступили в нову еру в лікуванні гепатоцелюлярної карциноми, в якій незабаром основою стануть стратегії, засновані на інгібіторах імунних контрольних точок, або як монотерапія, або в комбінації з іншими інгібіторами контрольних точок та інгібіторами кінази. Крім того, нові дослідження та розробки в галузі імунотерапії також принесли більше надії та варіантів лікування пацієнтам із запущеними стадіями. Оскільки клінічних випробувань занадто багато, неможливо представити їх одне за іншим у цій статті.
