Перша у своєму роді імунотерапія Iovance Biotherapeutics була схвалена FDA. Це означає, що Т-клітинна терапія, яка змінила спосіб лікування деяких типів раку крові, тепер може застосовуватися безпосередньо на солідних пухлинах.
Цей препарат є першим персоналізованим лікуванням лімфоцитів, що інфільтрують пухлину (TIL), який з’явився на ринку. Його називають амтагві або ліфілеуцел. У п’ятницю FDA прискорило процес схвалення для людей із пізньою стадією меланоми, які вже проходили лікування інгібітором PD-1 або інгібітором BRAF, якщо пухлина має ген BRAF V600.
Прейскурантна ціна препарату трохи вища, ніж ціни на поточну терапію клітинами CAR-T, яка для людей з рак крові коштувати близько 500,000 XNUMX доларів або менше. Це тому, що Айованс вважав, що Амтагві багато вартий як перший препарат, схвалений для цього типу меланоми після PD-1, і вони також розглядали інші препарати, які були схожі, сказав Фогт.
Як і інші засоби лікування клітинами CAR-T, Amtagvi виготовляється з імунних клітин, взятих у конкретних пацієнтів. Для виготовлення кінцевого продукту використовуються клітини TIL із видаленої пухлини пацієнта. Потім ці клітини вирощують поза тілом, а потім вводять назад пацієнту.
Імунна система самостійно створює клітини TIL, які можуть знаходити унікальні маркери на поверхні ракових клітин і боротися з ними. Амтагві просто дає організму більше цих імунних клітин, які борються з раком, оскільки власні імунні клітини організму з часом втрачають свою ефективність.
Перед Амтагві, Лікування CAR-T може боротися лише з деякими видами раку крові. Це пов’язано з тим, що солідні пухлини не мають відповідних біомаркерів на клітинній поверхні, на які можна націлити клітини CAR-T. Цю проблему можна вирішити шляхом лікування TIL, оскільки клітини TIL природним чином створені для пошуку біомаркерів раку.
У дослідженні з однією рукою Amtagvi у рекомендованому діапазоні доз зменшив пухлини у 31.5% із 73 пацієнтів, які вже отримували лікування препаратом проти PD-1. 43.5% тих, хто відповів, перебували в ремісії більше року після 18.6 місяців спостереження.
Частота об’єктивної відповіді була такою самою – 31.4% у підтримуючому об’єднаному дослідженні ефективності, яке розглядало 153 пацієнтів. Крім того, 56.3% респондентів все ще мали відповіді через рік. Нове оновлення зведеного аналізу показало, що пацієнти жили в середньому 13.9 місяця, і майже половина з них були живі через чотири роки. Ця інформація не включена в поточну етикетку.
Незважаючи на те, що Амтагві є великим кроком уперед, він не ідеальний.
По-перше, оскільки Амтагві виготовляється з клітин TIL з власної пухлини пацієнта, він не працюватиме для людей, яким не можна зробити операцію або яким недостатньо видалено тканини пухлини.
По-друге, препарат поставляється з попередженням у коробці про смерть, пов’язану з лікуванням, важку цитопенію, яка триває тривалий час, важкі інфекції та ураження серця, легенів і нирок. Це означає, що препарат можна придбати лише в певних лікувальних центрах у лікарнях, де перебувають люди. На етикетці препарату, схваленій FDA, також зазначено, що пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо побічних ефектів у відділенні інтенсивної терапії та мати доступ до експертів.
Фогт все ще сказав, що коробкове попередження Амтагві краще, ніж те, що відбувається з поточними CAR-T. Наприклад, Amtagvi не контролюється програмою безпеки, яку вимагає FDA. Ця програма називається аналіз ризиків і стратегії пом'якшення. Крім того, препарат не має попереджень щодо синдрому вивільнення цитокінів або гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, два побічні ефекти лікування CAR-T-клітинами, які можуть бути дуже небезпечними та навіть вбити.
Фогт сказав, що попередження в коробці було очікуваним і що лікарі вже знають, що таке ліки.
Джим Зіглер, керівник відділу маркетингу Iovance, сказав під час телефонної розмови, що компанія на шляху до створення понад 50 центрів приблизно через 100 днів. Тридцять центрів уже створені та готові лікувати пацієнтів, коли препарат надійде в продаж.
Були проблеми з доступністю ряду терапій CAR-T, особливо на етапі запуску. «У нас є достатній потенціал, оскільки ми впроваджуємо ці сайти в контрольований та дисциплінований спосіб», — сказав Зіглер про запуск Amtagvi. Підприємство у Філадельфії, де працює компанія, і сусідній контрактний виробник можуть зрештою обслуговувати «кілька тисяч пацієнтів щорічно», — сказав Фогт.
WuXi STA, підрозділ WuXi AppTec, заявив у заяві у вівторок, що його завод у Філадельфії отримав дозвіл FDA на тестування та виробництво Amtagvi.
Процес виготовлення амтагві може тривати довго. Наразі Айованс вважає, що середній час, необхідний для виготовлення продукту — від моменту, коли пухлина потрапить на фабрику, до випуску готового продукту — становитиме 34 дні. Не забувайте про час, необхідний для доставки.
Деякі люди можуть мати проблеми з довгим часом очікування. У об’єднаному дослідженні ефективності препарату спочатку було розглянуто 189 пацієнтів, але 33 не отримали препарат через такі речі, як вісім пацієнтів, які не отримували препарат, або їхня хвороба погіршилася або померла.
Крім того, пацієнти повинні пройти через багато складних процедур до і після прийому Амтагві. Це робиться для того, щоб або підготувати організм до ін’єкції, або зробити клітини здоровішими, або впоратися з побічними ефектами. Крім того, пацієнти повинні залишатися в межах двох годин від лікувального центру протягом «кількох тижнів», щоб спостерігати за побічними ефектами. Ці кроки коштуватимуть більше грошей і ускладнять роботу пацієнтів.
Платники сказали, що їм подобається вигідна пропозиція для Амтагві, хоча вона коштує багато, сказав Ціглер. За його словами, судячи з того, про що Iovance спілкувався з платниками, компанія вважає, що вона отримає покриття, подібне до поточних терапій CAR-T, з необхідністю попереднього дозволу.
FDA схвалила Amtagvi через швидший процес перевірки. Iovance також проводить дослідження фази 3 під кодовою назвою TILVANCE-301, щоб переконатися, що препарат працює в реальному світі. У дослідженні Amtagvi порівнюється з Keytruda, інгібітором PD-1 від Merck & Co., проти Keytruda окремо у людей з меланомою, які ще не лікувалися.
Це був довгий і важкий шлях, щоб очистити ікону Амтагві. Iovance планував подати заявку в 2020 році, але був змушений змінити свої плани, коли FDA висловило занепокоєння щодо тестів, які вони використовували для визначення ефективності кожної терапевтичної дози. За допомогою тесту компанія змогла швидко схвалити свою заявку від FDA в травні 2023 року. Але потім FDA розтягнула розгляд, оскільки в агентства не було достатньо ресурсів.
Під час затримок Фогт тимчасово зайняв посаду генерального директора від Марії Фардіс, доктора філософії, яка відповідала раніше. Капітана стайні не обрано.
Iovance також працює над лікуванням TIL під назвою LN-145, яке тестується на фазі 2 для недрібних клітин рак легенів після ПД-1. Минулого року Айованс заявив, що важливе випробування IOV-LUN-202 також може прискорити процес оформлення.
Амтагві виробляється шляхом використання імунних клітин кожного пацієнта, подібно до сучасних методів лікування клітинами CAR-T. Кінцевий продукт створюється шляхом збору TIL-клітин пацієнта з частини хірургічно видаленої пухлини, розширення їх назовні та повторного введення в організм пацієнта.
Імунна система виробляє клітини TIL, які можуть ідентифікувати певні маркери на ракових клітинах і ініціювати імунну відповідь. Амтагві поповнює організм імунними клітинами, які борються з раком, оскільки клітини, що виробляються природним шляхом, слабшають з віком.
До Амтагві терапія CAR-T обмежувалася лікуванням певних видів раку крові через відсутність відповідних індикаторів поверхні клітин у солідних пухлинах, на які можна було б націлити клітини CAR-T. TIL-терапія вирішує проблему, використовуючи клітини TIL, які за своєю суттю запрограмовані на розпізнавання біомаркерів раку.
Амтагві, який вводили у затвердженому діапазоні доз у дослідженні з однією групою, призвело до зменшення пухлини у 31.5% із 73 пацієнтів, які раніше отримували лікування анти-PD-1. Через 18.6 місяців 43.5% учасників, які відповіли на лікування, залишалися в ремісії більше року.
Об’єднання даних обстеження 153 пацієнтів показало порівнянну об’єктивну відповідь у 31.4%. Крім того, 56.3% учасників відчули тривалий ефект після одного року. Нещодавнє оновлення зведених даних показало, що пацієнти мали середню виживаність 13.9 місяців, причому майже половина пацієнтів все ще виживала через чотири роки, незважаючи на те, що вони не згадуються на поточній етикетці.
Amtagvi, хоч і інноваційний, але не бездоганний.
Через використання клітин TIL з пухлини пацієнта, особи, які не можуть зробити операцію або не мають достатньої кількості резецованих пухлинних тканин, не підходять для терапії Amtagvi.
Лікарський засіб містить попередження про летальні випадки, пов’язані з лікуванням, стійку важку цитопенію, важку інфекцію та ураження серця та нирок. Ліки доступні виключно в спеціальних лікувальних центрах у стаціонарному середовищі лікарні. Етикетка препарату, схвалена FDA, зобов’язує пацієнтів контролювати побічні ефекти у відділенні інтенсивної терапії та вимагає присутності спеціалістів.
Фогт стверджував, що попередження Амтагві в коробці є покращенням порівняно з поточним сценарієм з існуючими CAR-T. Амтагві не регулюється програмою безпеки, затвердженою FDA, яка називається оцінкою ризику та заходами щодо зменшення. Препарат не має попереджень щодо синдром вивільнення цитокінів або гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, які є серйозними наслідками терапії CAR-T-клітинами.
Фогт заявив, що попередження в рамці було очікуваним і що лікарі вже знайомі з властивостями ліків.
Як заявив комерційний директор Iovance Джим Зіглер, Iovance залучив 30 призначених закладів, готових лікувати пацієнтів після випуску препарату, і планує збільшити кількість центрів до понад 50 протягом приблизно 100 днів.
Численні терапії CAR-T зіткнулися з дефіцитом поставок, особливо під час першого розгортання. Ціглер заявив, що для запуску Amtagvi достатньо потужностей, оскільки вони поступово додають ці сайти в регламентований і методичний спосіб. Фогт заявив, що власний заклад компанії у Філадельфії та сусідній контрактний виробник мали можливості для лікування кількох тисяч пацієнтів щорічно.
У вівторок WuXi STA, дочірня компанія WuXi AppTec, оголосила, що її підприємство у Філадельфії було схвалено FDA для проведення аналітичного тестування та виробництва Amtagvi.
Amtagvi може мати тривалий процес виробництва. Iovance передбачає, що середня тривалість виробничого процесу, від надходження пухлини на виробниче підприємство до випуску кінцевого продукту, становитиме 34 дні. Без урахування часу на відправку.
Тривалий час очікування може стати проблемою для деяких пацієнтів. Комбінований аналіз ефективності препарату спочатку включав 189 пацієнтів, однак 33 не отримали препарат через такі причини, як невдача виробництва продукту для восьми пацієнтів і прогресування захворювання або смерть для 11 пацієнтів.
Пацієнти отримують комплексне лікування до та після введення Амтагві, щоб підготувати організм до інфузії, підвищити життєздатність клітин або впоратися з побічними ефектами. Пацієнти повинні залишатися в радіусі двох годин від лікувального центру протягом «кількох тижнів», щоб перевірити побічні ефекти. Ці процедури призведуть до додаткових витрат і фізичних труднощів для пацієнтів.
Ціглер заявив, що платники визнали цінну пропозицію Amtagvi, незважаючи на її високу вартість. Iovance передбачає забезпечення покриття, порівнянного з існуючими методами лікування CAR-T, з необхідністю попереднього дозволу на основі розмов із платниками.
Амтагві схвалено FDA за допомогою процедури швидкого затвердження. Зараз Iovance завершує випробування фази 3 під назвою TILVANCE-301 для підтвердження терапевтичної ефективності препарату. Випробування порівнює комбінацію Amtagvi з інгібітором PD-1 Keytruda від Merck & Co. із застосуванням Keytruda окремо у пацієнтів з меланомою, які не лікуються.
Процес затвердження Амтагві був важким і складним. Iovance планував подати файл у 2020 році, але відклав його через запити FDA щодо аналізів, які використовуються для вимірювання ефективності кожної терапевтичної дози. У травні 2023 року компанія успішно подолала тестовий бар’єр і FDA прийняла її заявку для пріоритетного розгляду. FDA продовжило свій огляд через обмеження ресурсів в агентстві.
Фогт взяв на себе роль тимчасового генерального директора у 2021 році, замінивши попереднього генерального директора Марію Фардіс, доктора філософії, під час затримок. Постійного керманича не призначено.
Iovance розробляє терапію TIL під назвою LN-145, яка проходить фазу 2 клінічні випробування для недрібноклітинного раку легені після PD-1, на додаток до Amtagvi. Минулого року Айованс заявив, що важливе випробування IOV-LUN-202 може призвести до прискореного схвалення.
