Icke-småcellig lungcancer och hjärnmetastaser
Tidigare hade icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hjärnmetastaser en dålig prognos, med en medianöverlevnadstid på 7 månader. Men tumörspecifika mutationer har utlöst en våg av riktade terapier för dessa hjärnmetastaser och kan förbättra den totala överlevnadstiden. ALK-omläggning kan ses i cirka 2%–7% av NSCLC, så det har blivit ett terapeutiskt mål för avancerad NSCLC. Professorerna Zhang Isabella och Lu Bo från USA publicerade nyligen en relaterad recension i The Lancetonology, som nu introduceras enligt följande:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumör mekanism.
Andra generationens ALK-hämmare har bättre kontroll över intrakraniella lesioner, men de är inkonsekventa, vilket kräver att vi utforskar andra behandlingsalternativ. Denna artikel är en genomgång av ALK:s roll i CNS-metastaser, ALK-målinriktad terapi av intrakraniella lesioner och resistens mot nuvarande behandlingar.
Blod-hjärnbarriärens roll
Blod-hjärnbarriären skyddar hjärnan från inträngning av giftiga ämnen, men gör det också svårt för den systemiska medicinen att nå hjärnparenkymet. Ur blockeringsperspektivet har blod-hjärnbarriären flera egenskaper: till exempel kan den kontinuerliga täta kopplingen mellan endotelceller och den komplexa stödjande strukturen inklusive pericyter och astrocyter reglera blod-hjärnbarriären genom parakrin permeabilitet; hög resistans, cirka 100 gånger högre än perifera kapillärer, vilket selektivt blockerar vissa polära molekyler.
En del av den systemiska behandlingen som passerar blod-hjärnbarriären stöts ut av effluxtransportörer. De vanligaste effluxtransportörerna är P-glykoprotein, multiläkemedelsresistensprotein 1-6, ABCG2.
Vid metastasering försämras blod-hjärnbarriärens integritet. Vid denna tidpunkt är den vaskulära strukturen där mer lik den vaskulära strukturen hos den tumöruppstånande vävnaden, och den skadade täta förbindelsen framstår som en mycket permeabel vaskulatur. Strategier för att öka permeabiliteten hos blod-hjärnbarriären inkluderar att fysiskt förstöra dess barriär genom strålbehandling, hypertoniska medel, högintensivt strålultraljud och bradykininanaloger.
Mer riktade program relaterade till ALK-hämmare kan hämma läkemedlet från att pumpa ut och mer effektivt transportera det till hjärnans parenkym och tumörceller.
ALK omarrangemang
ALK-genrelaterade translokationer kan hittas i cirka 2-7% av NSCLC, den vanligaste är EML4-ALK-translokation. Omarrangemang leder till autofosforylering och kontinuerlig aktivering av ALK, och aktiverar därigenom RAS- och PI3K-signaleringskaskaden (se bilagan). RAS-aktivering kan resultera i mer aggressiva tumöregenskaper och sämre klinisk prognos.
ALK rearrangement of icke-småcellig lungcancer targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
I likhet med patienter med EGFR-mutationer kan patienter med ALK-omläggning vara yngre, röka mindre eller inte röka än vildtypspatienter, och nästan alla är NSCLC av adenokarcinomtyp.
Flera studier har utvärderat den prognostiska betydelsen av ALK-omläggning vid NSCLC, men resultaten är blandade. Studier har visat att ALK omarrangerad NSCLC fördubblar risken för sjukdomsprogression eller återfall vid 5 år och främjar flera metastaser. Patienter med ALK omarrangemang har fler metastaser vid diagnosen och risken för metastaser till hjärtsäcken, lungsäcken och levern är större. Det finns också studier som hävdar att ALK-omarrangemang och vildtypspatienter är lika vad gäller återfall, sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad; det finns också studier som visar att ALK-omläggning förbättrar den totala överlevnaden hos patienter med stadium I-III NSCLC.
När det gäller om ALK omarrangemang NSCLC är mer sannolikt att överföras till hjärnan, är uppgifterna mycket varierande. Studier har funnit att 3 % av patienterna med NSCLC hjärnmetastaser kan se ALK-translokation och 11 % kan se amplifiering. Denna studie visar att antalet kopior av ALK-genen i metastaser tenderar att öka, vilket kan bero på den selektiva fördelen med ALK-translokationstumörceller under metastasering.
Krizotinibs roll i hjärnmetastaser
Pfizers crizotinib är en hämmare av små molekyler godkänd av US Food and Drug Administration (FDA) för ALK-omarrangemangsprogression NSCLC, riktad mot ALK, MET och ROS-tyrosinkinaser. Genom att hämma ALK- och MET-tyrosinkinaser kan crizotinib hämma tyrosinfosforyleringen av aktiverat ALK.
Ett antal studier inklusive jämförelse av crizotinib med vanliga kemoterapiregimer för patienter med avancerad progressiv ALK omarrangerad NSCLC har visat att den förra har bättre progressionsfri överlevnad, tumöreffektivitet och övergripande livskvalitet. Andra studier har visat att den övergripande objektiva intrakraniella effektiva frekvensen och sjukdomskontrollfrekvensen för crizotinib efter 12 veckor var 18 % respektive 56 %; mediantiden för intrakraniell progression efter applicering av detta läkemedel hos tidigare obehandlade patienter var 7 månader. Kontrollen av intrakraniella lesioner vid 12 veckor var nära den för systemiska lesioner.
Den totala effektiviteten och varaktigheten av kontrollen av patienter som tidigare genomgått intrakraniell strålbehandling hade förbättrats. Den totala intrakraniella effektiva frekvensen var 33 %, sjukdomskontrollfrekvensen efter 12 veckor var 62 % och mediantiden till progression var 13.2 månader. Det är viktigt att patienter som fortsätter att använda crizotinib har utvecklats, men deras totala överlevnadstid är längre än de som inte har fortsatt att använda läkemedlet under progressionen.
Nyligen inkluderade crizotinib som en förstahandsbehandling i fas 3-studie 79 patienter som tidigare genomgått strålbehandling för hjärnmetastaser och fann att mediantiden för intrakraniell progression var likvärdig med kemoterapigruppen. Den viktiga poängen med denna studie är att alla patienter behandlades med strålbehandling först, och den tidigare PROFIL-studien visade att strålbehandling kan förbättra effekten och betonade därför överdrivet den intrakraniella effekten som orsakas av enbart crizotinib.
Relaterad kunskap om ALK omarrangemang hjärnmetastaser kommer från fallrapporter och subgruppsanalyser av kliniska prövningar. När man analyserar dessa data är det viktigt att bedöma patienternas egenskaper som beskrivs i fallrapporten, eftersom många studier har inkluderat olika fall utan åtskillnad: symtomatiska och asymtomatiska metastaser, förbehandling Flera behandlingar som strålbehandling, olika mediciner och olika uppföljningar. I studien av andra generationens ALK-hämmare är det också nödvändigt att särskilja om crizotinib har använts tidigare.
Data indikerar att den intrakraniella effekten av crizotinib varierar. Många patienter visar partiell till fullständig remission av extrakraniella lesioner, men CNS-tumörer har utvecklats och behöver därför genomgå kemoterapi eller överväga
se av andra generationens läkemedel.
Även om crizotinib generellt sett är effektivt kommer de flesta patienter med ALK-omarrangerad NSCLC fortfarande att ha metastaser eller progression under behandlingen. Tidiga studier har visat att CNS är den huvudsakliga platsen för behandlingssvikt under behandling med crizotinib hos nästan hälften av patienterna. Nyligen genomförda studier har visat att misslyckad CNS-behandling ses hos 70% av patienterna! Detta beror på den dåliga CNS-permeabiliteten för crizotinib, men också på den begränsade passiva diffusionen och den aktiva pumpningen av P-glykoprotein.
En studie har fastställt koncentrationen av läkemedlet i cerebrospinalvätskan under crizotinib-behandling hos patienter med ALK omarrangerade lungcancer hjärnmetastaser: 0.617 ng/ml, medan koncentrationen i serum är 237 ng/ml. Förklaringen till progressionen av de CNS-baserade lesionerna är att metastasprocessen är mer aggressiv än den primära tumören, eller mutationer i den crizotinibbindande domänen.
Rollen av andra generationens ALK-hämmare i hjärnmetastaser
Novartis ceritinib är en andra generationens ALK-specifik tyrosinkinashämmare godkänd av FDA, och riktar sig även mot IGF-1R, insulinreceptor och ROS1. Genom andra vägar hämmar ceritinib ALK-autofosforylering och nedströms STAT3-vägen. I en fas 1-studie var den effektiva andelen patienter utan crizotinib 62 %. Mot bakgrund av detta håller på att utvecklas och implementeras två fas 2-studier.
Roches alectinib har redan fått FDA-godkännande för sina banbrytande framsteg inom behandling. Studier har funnit att hos patienter med ALK omarrangerad NSCLC som inte har behandlats med crizotinib, är den effektiva frekvensen av alectinib 93.5 % (43/46 fall), och den relevanta fas 3-studien pågår för närvarande.
Prekliniska farmakologiska studier har redan visat att alectinib har bättre CNS-läkemedelspermeabilitet än crizotinib, och CNS-läkemedelskoncentrationen av läkemedlet är 63-94% av serumkoncentrationen. Detta kan bero på att alektinib skiljer sig från crizotinib och ceritinib, P-glykoprotein har ingen effekt på det och kan inte aktivt utsöndras från den intrakraniella miljön.
I en studie av crizotinib-resistenta patienter var 21 av de 47 inkluderade patienterna asymtomatiska hjärnmetastaser eller patienter med hjärnmetastaser men ingen behandling, 6 patienter uppnådde fullständig remission efter alectinib, 5 En patient uppnådde partiell remission och åtta patienter hade stabila tumörer.
I denna studie genomgick 5 patienter cerebrospinalvätska mätning och fann att det fanns ett linjärt samband mellan serum och cerebrospinalvätska okonjugerad läkemedelskoncentration. Det spekuleras att den lägsta koncentrationen i cerebrospinalvätska är 2.69 nmol/L, vilket överstiger den halva hämmande koncentrationen av ALK-hämmare som rapporterats tidigare. I den andra fasen av studien behandlades 14 patienter som inte fick crizotinib med alectinib och 9 patienter överlevde progressionsfritt i mer än 12 månader.
En annan banbrytande behandling godkänd av FDA, ARIAD Pharmaceuticals brigatinib hämmar inte bara ALK, utan riktar sig också mot EGFR och ROS1. En studie på läkemedlet fann att 16 av de crizotinib-resistenta patienterna redan hade intrakraniell metastasering när de började med läkemedlet, och 4 av dessa 5 patienter visade bildbehandling efter att ha tagit läkemedlet. effektiv.
Det finns få studier på CNS-aktiviteten hos första och andra generationens tyrosinkinashämmare, men det finns multicenter randomiserade fas 3-studier.
ALK-hämmares roll i Pial-metastaser
Det finns få studier på pial meningeal metastas i ALK omarrangemang lesioner på grund av den dåliga övergripande prognosen och svårigheten att kvantifiera den terapeutiska effekten. Vissa personer studerade 125 fall av NSCLC pial meningeal metastasering och fann att den totala överlevnaden efter strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) inte förbättrades, men överlevnadstiden efter subaraknoidala kemoterapi var längre.
I en retrospektiv analys av 149 fall av NSCLC pial meningeal metastasering förbättrades den totala överlevnaden för patienter efter subaraknoidala kemoterapi, EGFR-hämmare och WBRT. Det finns också få rapporter om fall som visar att hos patienter med ALK omarrangerade pial meningeala metastaser, har intrakraniella lesioner hos patienter med crizotinib plus subaraknoidal användning av metotrexat förbättrats. Men uppgifterna är knappa och ingen slutsats kan dras.
Rollen för andra andra generationens läkemedel i pial meningeal metastasering är ännu inte avgörande, men den för närvarande använda intrakraniella kemoterapiregimen plus alektinib eller tyrosinkinashämmare verkar vara den mest effektiva.
Motattack mot resistens mot tyrosinkinashämmare
Många crizotinibpatienter utvecklade förvärvad resistens och många förekom i CNS. Ett försök att förstärka den intrakraniella effekten av crizotinib är dosökning. I vissa fallrapporter har engångsdosen av crizotinib ökat från 250 mg till 1000 mg i standardregimen; vissa har kombinerats med andra läkemedel samtidigt som crizotinib ökat till 600 mg.
Vid doshöjande användning har effekten förbättrats i viss utsträckning; förklaringen till detta är att crizotinib har en stor dos, och kombinationen av läkemedel förbättrar effektiviteten hos ALK-omläggningstumörer för andra läkemedel.
Den nuvarande andra generationens ALK-hämmare seritinib, alectinib och brigatinib har en maximal effektiv frekvens på 58-70%. Studier har visat att vissa mutationer som gör andra generationens tyrosinkinashämmare resistenta kan riktas mot andra tyrosinkinashämmare.
Det finns bevis för att fusionen av EML4-ALK är relaterad till Hsp90, som spelar en viktig roll i tillväxten av många typer av tumörer. ALK-omarrangemang NSCLC-celler, såsom ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 och andra läkemedel, kan orsaka apoptos och tumörregression genom nedbrytning av ALK-fusionsprotein.
Kombinationsbehandlingen av crizotinib plus IPI-504 kan redan nå en mycket spännande tumörregressionseffekt. Dessutom visade crizotinib-resistenta tumörceller också bibehållen känslighet för Hsp90-hämmare. För närvarande finns det relaterade fas 1- och fas 2-studier.
För att övervinna motståndet hos crizotinib finns det också planer på nedströms eller andra aktiveringsvägar. Till exempel finns det relaterade studier på mTOR, PI3K, IGF-1R, etc. Nästa generations sekvenseringsteknologi förväntas utveckla andra antidrogteknologier och ytterligare experiment mot cyklinberoende kinaser, norrskenskinaser och epigenetiska regulatorer.
Justera ALK-hämmare för att förbättra deras CNS-permeabilitet eller aktivitet
Den andra generationens ALK-hämmare med unika egenskaper kan passera blod-hjärnbarriären och på så sätt selektivt lösa problemet med att öka dosen i CNS. I en musmodell är permeabiliteten för X-396 i hjärnan likvärdig med crizotinib, X-396 kan teoretiskt nå mer än fyra gånger den halva hämmande koncentrationen i cerebrospinalvätska, och koncentrationen av crizotinib i cerebrospinalvätskan är Det är hälften av den halva hämningskoncentrationen! Den ökade effekten av X-396 kan kombineras med vätejoner och ökad intrakraniell effekt vid samma koncentration när den kombineras med ALK.
X-396 genomgår för närvarande kliniska prövningar för att bedöma om det är kliniskt effektivt. Strukturen hos andra andra generationens läkemedel liknar den hos X-396, och koncentrationsförhållandet mellan cerebrospinalvätska och plasma har också ökat, vilket kommer att ha bättre effekt på intrakraniella tumörer.
Teoretiskt sett finns det sätt att öka permeabiliteten av CNS genom att minska molekylvolymen, öka dess fettlöslighet och modifiera den för att undvika bindning till vanliga utflödesproteiner på blod-hjärnbarriären. Alectinib har stark CNS-permeabilitet på grund av dålig bindning till P-glykoprotein. En annan andra generationens ALK-hämmare PF-06463922 är utformad för att undvika dess utflöde vid blod-hjärnbarriären och tumörytan och specifikt öka permeabiliteten för CNS och tumör. Principen är
för att minska molekylvikten, öka fettlösligheten, Ändrade antalet vätebindningar.
Reglera blod-hjärnbarriären för att öka permeabiliteten
En annan lösning för att öka koncentrationen av läkemedlet cerebrospinalvätska är att öka blod-hjärnbarriärens permeabilitet. Som tidigare nämnts har blod-hjärnbarriären en passiv och aktiv roll: P-glykoprotein är den huvudsakliga faktorn som aktivt tar bort ämnen. Därför är en av lösningarna att hämma bindningen av P-glykoprotein till läkemedlet.
I musmodellen kan tillsatsen av elacridar göra den intrakraniella koncentrationen av crizotinib upp till 70 gånger efter 24 timmar, och plasmakoncentrationen är normal, vilket kan bero på mättnad av intrakraniell absorption. Eftersom den kombinerade effekten av läkemedlen är god bör försök på människor övervägas och studien i kombination med ceritinib och andra läkemedel bör uppmärksammas.
En annan forskningsinriktning fokuserar på vasoaktivt kinin, såsom tillämpningen av kininanaloger för att reglera blod-hjärnbarriären genom prostaglandiner och kväveoxid. Djurförsök har visat att denna regim kan öka CNS-intaget av läkemedlet och öka den totala överlevnaden. Vasoaktivt kinin kombinerat med ALK-hämmare kan öka den intrakraniella kroppen, och kan studeras kvantitativt genom provtagning av cerebrospinalvätska eller klinisk prognos.
Justering av tumörens mikromiljö
Betydande bevis har visat att metastaserande tumörceller är mer benägna att invadera onormala mikromiljöer som blodkärl, lymfkärl och extracellulär matris. Denna onormala mikromiljö ökar tumörprogression, metastaser och behandlingsresistens, vilket är särskilt viktigt för mutationer som leder till fler metastaser.
En teori är att normalisering av det fysiologiska tillståndet hos frisk vävnad kan förbättra patientens prognos. Ett av huvudmålen med normalisering är att hantera den störda kärlstrukturen. Den vaskulära perfusionen av dessa blodkärl minskar, vilket minskar läkemedlets närhet till målvävnaden och orsakar lokal hypoxi. Hypoxi ökar inte bara tumörprogression och metastaser, utan är också ett tecken på tumörinvasivitet och minskar effekterna av syreberoende behandlingar som strålbehandling.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK omarrangerar rollen av NSCLC strålbehandling i mitthjärnan
Åldern för patienter med ALK-omarrangemangstumörer är relativt låg, vilket är en av de viktigaste frågorna att överväga vid behandling av intrakraniella lesioner, eftersom många patienter fortfarande arbetar, har små barn och behöver ta hand om sina familjer. Detta kräver skydd av kognitiva funktioner, särskilt viktiga kognitiva funktioner.
Med upptäckten av ALK-hämmare har överlevnaden för dessa patienter beräknats i år, och prioritet bör ges till långtidskontroll med minimala långtidsbiverkningar. Patienter med ALK omarrangerad NSCLC har förlängd överlevnad även om de har hjärnmetastaser, vilket ändrar syftet med behandlingen från enkel palliativ till att bibehålla patienternas livskvalitet och kognitiva funktion.
På grund av den förlängda överlevnadstiden rekommenderas patienter med mindre metastaser starkt att överväga stereotaktisk strålkirurgi, eftersom WBRT kommer att förstöra bildandet av minne och återkallande av information. Ändå kräver diffus hjärnmetastas fortfarande WBRT, vilket kan vara en möjlighet att utnyttja den skadade blod-hjärnbarriären och samtidigt applicera riktade läkemedel för att öka koncentrationen av cerebrospinalvätska.
Det finns få data om biverkningar av crizotinib i kombination med strålbehandling. Därför måste patienter som får crizotinib för intrakraniella lesioner sluta med läkemedlet i minst 1 dag före strålbehandling. Hos vissa patienter användes crizotinib igen efter strålbehandling i hjärnan, och man fann att crizotinib fortfarande är effektivt för extrakraniella lesioner efter strålbehandling, vilket också överensstämmer med läkemedels låga CNS-permeabilitet före strålbehandling.
Studier har rapporterat att patienter med ALK omarrangerade hjärnmetastaser har signifikant längre överlevnadstid efter strålbehandling än patienter med ALK vildtyp. Detta kan bero på ökad permeabilitet av blod-hjärnbarriären och minskat uttryck av P-glykoprotein inom några veckor efter strålbehandling. Trots den ökade risken för biverkningar från kombinationsbehandling är det lättare att genomföra kombinerade terapistudier med färre biverkningar av ALK-hämmare, och den förbättrade permeabiliteten efter strålbehandling kan återigen målinriktas ytterligare.
Punkten som ska betonas är sekvensen av riktad terapi och strålbehandling. Olika relaterade studier har visat att ALK-hämmare kan dra nytta av fortsatt applicering, men det finns ingen jämförelse mellan olika ALK-hämmare. Studier har visat att användningen av crizotinib efter WBRT också kan förbättra kontrollen av intrakraniella lesioner. Sammanfattningsvis tyder data på att ALK-hämmare kan rekommenderas efter strålbehandling och kan förbättra läkemedlets effektivitet.
Riktlinjer och framtida riktningar
Vid framsteg eller hjärnmetastaser behöver multidisciplinära diskussioner som involverar onkologi, strålbehandling, neurokirurgi etc. övervägas. National Comprehensive Cancer Treatment Network rekommenderar att patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser behöver använda enbart crizotinib. För progression av intrakraniella lesioner bör SRS eller WBRT övervägas när det finns symtom, följt av applicering av ALK-hämmare. Om lesionen kan behandlas med SRS bör man överväga att undvika strålbehandling av hela hjärnan för att inte påverka den kognitiva funktionen.
Riktlinjerna rekommenderar att crizotinib eller ceritinib fortfarande kan användas till patienter med asymtomatisk progression. Fallrapporter indikerar att varaktigheten av progressionsfri överlevnad varierar mellan crizotinib och strålbehandling efter strålbehandling. Effektiviteten hos andra generationens ALK-hämmare bör uppmuntra läkare att använda dessa läkemedel när sjukdomen fortskrider för att förbättra intrakraniell behandling.
På grund av den höga sannolikheten för intrakraniellt återfall vid applicering av ALK-hämmare krävs frekventa MRT-undersökningar efter strålbehandling för att bedöma utvecklingen av metastaser. För WBRT-behandlade metastaser rekommenderas att utföra MRT var 3:e månad. Naturligtvis kommer ALK-omläggningar att dra nytta av det.
Om metastasen förvärras ytterligare ska läkaren byta ALK-hämmare som används och om symtom uppträder ska de utstrålas på nytt; ur perspektivet risk-nytta-förhållandet föredrar de fortfarande att bli ombehandlade. För ALK omarrangerade intrakraniella lesioner, om strålbehandling plus ALK-hämmare utvecklas, verkar kombinationen av pemetrexed vara det bästa alternativet.
Modifieringen av ALK-riktade hämmare för att övervinna den vanliga läkemedelsresistensen, förbättra dess permeabilitet för CNS och förbättra dess bindningskraft och effekt efter att ha nått målet, mer och mer forskning i detta avseende. Inom en snar framtid kommer koncentrationen av dessa läkemedel i CNS att vara högre och kan appliceras sekventiellt när intrakraniell läkemedelsresistens uppstår.
Med ökningen av tillgängliga DNA-testtekniker kan patienter rekommenderas att upprepa biopsier för att bedöma mekanismen för läkemedelsresistens när de utvecklas, vilket kommer att vägleda klinisk tillämpning av tyrosinkinashämmare som är mer effektiva.
Slutsats
Hjärnmetastaseringen av alla cancerformer ökar. Ett av programmen för att öka effekten är att göra en artikel om de genetiska avvikelserna vid specifika cancerformer, såsom ALK omarrangemang. Hos patienter w
med ALK omarrangerad lungcancer har crizotinib visat sig vara överlägsen standardkemoterapi, men dess kontroll av intrakraniella lesioner är fortfarande inte idealisk. Detta problem, och uppkomsten av mutationer relaterade till effekterna av crizotinib, har utlöst uppkomsten av många andra generationens anti-ALK-medel som verkar på olika vägar eller ökar permeabiliteten av blod-hjärnbarriären.
I andra generationens anti-ALK-preparat, såsom ceritinib, har P-glykoproteinet fortfarande delvis pumpat ut det, men det har visat betydande kontroll av intrakraniella lesioner. Den intrakraniella effekten beror på läkemedlets effektivitet och blodhjärnans permeabilitet kan ha andra oförklarliga faktorer.
Eftersom ALK-inriktade läkemedel är relativt nya finns det fortfarande lite forskning om kombinationen av detta läkemedel och strålbehandling vid hjärnmetastaser, men detta är också ett av de viktiga och potentiellt effektiva programmen i kombinationsbehandlingen. Sammanfattningsvis har det klargjorts att patienter med ALK omarrangemang NSCLC aktivt kan överleva längre efter att ha fått nytta av de nya riktade läkemedlen.
När det gäller kognition och funktion av CNS-metastaserande lesioner behövs ytterligare forskning om nya behandlingsalternativ för att lösa problemen med livskvalitet och funktionell prognos. Det finns också ett akut behov av att studera läkemedelsresistensmekanismer. Naturligtvis är det första som spelar roll att läkare bör stärka studiet av patienter med hjärnmetastaser för att klargöra den optimala tiden för applicering av första och andra generationens tyrosinkinashämmare hos NSCLC-patienter, såväl som den optimala tiden för hjärnan strålbehandling.
