Kronisk inflammation kan orsaka en mängd olika maligna tumörer inklusive levercancer. Tidigare trodde man allmänt att inflammation direkt påverkar tumörceller och stimulerar deras differentiering för att skydda dem från döden. University of California, San Diego Michael Karin och andra fann att kronisk hepatit stimulerar levercancer genom att undertrycka immunövervakning. (Nature. 2017 08 november. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumör treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent lever cancer.
Forskarna använde inte den traditionella genmutationsinducerade musmodellen, utan en musmodell som härrörde från det naturliga förloppet av icke-alkoholisk steatohepatit (NASH). Denna tumör är mer lik mänsklig levercancer. NASH är en kronisk progressiv leversjukdom som orsakas av ansamling av fett i levern. Det kan orsaka leverskador, fibros och ett stort antal genmutationer, vilket leder till cirros, leversvikt och levercellscancer.
Studien fann att NASH-relaterade genmutationer kan stimulera immunsystemet, inklusive cytotoxiska T-celler, att känna igen och attackera framväxande tumörceller; hos människor och möss orsakar emellertid kronisk hepatit också ackumulering av immunsuppressiva lymfocyt-IgA+-celler.
I kampen om två immunceller, IgA+-celler och cytotoxiska T-celler, vinner immunsuppressiva lymfocyter. IgA+-celler uttrycker programmerad dödligand 1 (PD-L1) och interleukin-10, och direkt hämmar hepatotoxiska CD8+ T-lymfocyter genom PD-L1. Efter att T-celler undertryckts bildas och växer levertumörer i möss med kronisk hepatit.
Dessutom, bland de 15 mössen som saknade anti-tumör cytotoxiska T-celler, utvecklade 27 % av mössen stora levertumörer vid 6 månader, och ingen av mössen med cytotoxiska T-celler hade tumörer. Det finns nästan ingen tumör hos möss utan immunsuppressiva lymfocyter, vilket tyder på frånvaron av IgA+-celler, så att cytotoxiska T-celler kan släppas för att fullborda antitumöreffekten.
PD-L1 har effekten att inducera immunsuppressiva lymfocyter att undertrycka cytotoxiska T-celler, vilket exponerar svagheten i denna verkningsmekanism. När forskarna använde läkemedel eller genteknik för att hämma PD-L1, eliminerades IgA+-celler från levern. Reaktiverade toxiska T-celler spelar en roll för att eliminera tumörer. Detta ger teoretiskt stöd för att blockera PD-L1 med PD-1-hämmande läkemedel som kan orsaka levercancerregression. Den första medlemmen i denna klass av läkemedel, nivolumab, har nyligen godkänts för behandling av avancerad hepatocellulär karcinom. Forskare studerar hur IgA+-celler aggregeras i levern, i hopp om att hitta sätt att störa ackumuleringen eller genereringen av dessa celler, och ge nya idéer för förebyggande eller tidig behandling av levercancer.
Bristol-Myers Squibbs nivolumab (Nivolumab, Opdivo) godkändes av US FDA i september i år för patienter med hepatocellulärt karcinom efter sorafenibbehandling, och blev det första och enda FDA-godkänt för denna indikation av antitumörimmunläkemedel.
För närvarande finns PD-1-hämmare inklusive Pembrolizumab (Keytruda), AstraZenecas Durvalumab (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengruis SHR-1210, etc. Kliniska prövningar för levercancerbehandling pågår.
