Vad du ska göra om läkemedelsresistens av icke-småcellig lungcancer riktade läkemedel, vill du veta här
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced icke-småcellig lungcancer in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Varför är målinriktad behandling för icke-småcellig lungcancer resistent?
Riktad läkemedelsresistens är vanligtvis uppdelad i primär resistens och sekundär resistens.
1. Primär läkemedelsresistens: avser patientens egna EGFR-målmutationer, men på grund av den naturliga närvaron av KRAS-genmutationer är gefitinib- och erlotinibhydrokloridtabletter och andra riktade läkemedel inte effektiva. Efter 3 månaders användning uppstår läkemedelsresistens.
2. Sekundär läkemedelsresistens: Under loppet av riktad läkemedelsbehandling, eftersom målsignalvägen fortsätter att hämmas av droger tumör producerar andra genmutationer för att undkomma läkemedlet, vilket hämmar den terapeutiska effekten av det riktade läkemedlet på EGFR-målet, vilket leder till läkemedelsresistens. Den effektiva tiden för medicinering är vanligtvis mer än 3 månader.
2. Läkemedelsresistensmekanism för målinriktad terapi för icke-småcellig lungcancer
There are currently three specific mechanisms for non-small cell lungcancer drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Hur bedömer jag om patienter med icke-småcellig lungcancer har läkemedelsresistens?
1. Vanligtvis, när läkemedlet är resistent, kan det riktade läkemedlet inte kontrollera tumörens tillväxt, vilket får tumören att växa eller metastasera långt borta. Vid denna tidpunkt kommer patienten att ha vissa symtom, såsom ingen hosta innan, men nyligen började hosta eller efter hjärnmetastas. Patienten kommer att få yrsel, huvudvärk, kräkningar utan orsak, och patienter med benmetastas kommer att uppleva smärta, nervkompression och andra symtom. Vid denna tidpunkt måste patienten vara vaksam.
2. För patienter som kan utveckla läkemedelsresistens är det bästa sättet att gå till sjukhuset för regelbunden granskning. Bestäm om det riktade läkemedlet är resistent genom tumörmarkörer och bildundersökning.
4. Efter att patienten utvecklat läkemedelsresistens rekommenderar läkaren vanligtvis en andra biopsi, vad betyder det
Generellt sett bör alla patienter med lungcancer som tar EGFR-TRI-läkemedel och har sjukdomsprogression genomgå en andra biopsi.
1. Rensa den patologiska diagnosen igen för att avgöra om det är en ny primär cancer eller canceråterfall.
2. Utför det andra genetiska testet för att avgöra om det är läkemedelsresistens orsakat av mutationen av genen igen och upptäck om det finns en ny riktad behandlingsplan.
Den andra biopsin kan snabbt upptäcka sjukdomsprogression, avslöja läkemedelsresistensmekanismer och formulera lämpliga uppföljningsbehandlingsplaner. Den andra biopsin är huvudsakligen uppdelad i vävnadsbiopsi och flytande biopsi. Vävnadsbiopsi är huvudsakligen uppdelad i bröstkorgsbiopsi, bronkoskopibiopsi och perkutan lungbiopsi. För patienter som inte kan få tumörvävnad kan flytande biopsi baserad på blod NGS-gensekvenseringsteknik väljas för att få ytterligare behandlingsmöjligheter.
5. Vad ska jag göra om läkemedelsresistens uppträder efter första generationens TKI-riktad behandling av icke-småcellig lungcancer?
Den första generationen av EGFR-TKI inkluderar gefitinib, erlotinib och icotinib.
Enligt NCCN-riktlinjerna rekommenderas T790M-mutationstest först efter den första generationen av EGFR-TKI-resistens. Olika strategier antas beroende på om patienten har symtom, om det finns hjärnmetastaser, om lokal progression eller multipel progression.
1. För patienter med positiv T790M: första rekommendationen är Osimertinib-behandling, fortsätt TKI-behandling för patienter med långsam progression och lokal behandling för patienter med lokal progression, inklusive strålbehandling för hjärnmetastaser, lokal strålbehandling för enstaka lesioner Att ta kemoterapi för patienter med omfattande progression.
2. För T790M-negativa patienter: kemoterapi kan ges, eller immunterapi kan väljas baserat på PD-L1-uttrycket för patienten.
3. För patienter som är asymptomatiska efter läkemedelsresistens: lokal behandling kan tas eller fortsätta för en generation av TKI-behandling. För patienter med endast hjärnmetastaser kan lokal behandling övervägas och fortsätta använda den första generationen av EGFR-TKI.
6. Hur länge efter att ha tagit osimertinib kommer läkemedelsresistens att utvecklas?
Osimertinib är tredje generationens EGFR-TKI-riktade läkemedel med en genomsnittlig läkemedelsresistensperiod på cirka 11 månader. Men i kliniska applikationer utvecklar många patienter också resistensmutationer efter två eller tre år efter att ha tagit osimertinib, så Den specifika situationen för oxitinib-resistenstid varierar från person till person.
7. Vad är osimertinibs läkemedelsresistens?
Läkemedelsmotståndsmekanismen för osimertinib är mycket komplicerad, inklusive C797S-mutation, MET-amplifiering / RET-omarrangemang / ROS-1-omarrangering, HER-2-amplifiering, BRAF-mutation, RAS-mutation, FGFR1-mutation, omvandling till småcells lungcancer, Det finns ingen genetisk mutationer, etc., och de efterföljande läkemedelsregimerna för olika läkemedelsresistensmekanismer är olika.
1. EGFR-genmutationer igen: EGFR796- och 797-mutationer stod för 24.7%, EGFR 792-mutationer stod för 10.8%, EGFR 718 och 719-mutationer stod för 9.7% -EGFR-gen, återresistenta mutationer, svarande för 45% av alla patienter, nästan hälften av landet.
2. Andra genmutationer: inklusive PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, etc. En mängd vanliga och ovanliga lungcancerförare är inblandade och är mer utspridda.
3. Omvandlas till småcellig lungcancer.
8. Vad ska man göra efter Oxitinib-riktad behandling för läkemedelsresistens?
För olika resistensgener är den ursprungliga lösningen följande:
1. För fallet med trippelmutation (C797S / T790M / 19-del) är effekten av att välja bugatinib bättre än osimertinib / gefitinib och effekten påverkas inte av den rumsliga platsen för C797S och T790M. (1) Bugatinib i kombination med anti-EGFR-klass (cetuximab / panitumumab) kan förbättra den terapeutiska effekten av trippelmutationer, och kombinationen av två läkemedel kan spela en synergistisk effekt; (2) Bugatinib i kombination med Selumetinib (Simetinib) kan kanske övervinna resistensen hos osimertinib orsakad av C797S-mutationen.
2. För överföringen av EGFR C797S, överväga första generationens riktade läkemedel i kombination med tredje generationens riktade läkemedel, såsom osimertinib i kombination med gefitinib / erlotinib. För cis-inriktning kan du
välj Bugatinib + VEGF-riktade läkemedel.
3. Om det bara finns en C79CS-mutation kan du använda en första generationens EGFR-hämmare, såsom gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. MET-amplifiering antyder att osimertinib kombinerat med MET-hämmare (camatinib, crizotinib, Savolitinib, etc.). BRAF-mutationer antyder att osimertinib kombinerat med BRAF-hämmare (dalafinib + trametinib). RET-mutationen föreslog att Osimertinib kombinerades med Kabotinib, och naturligtvis bättre är Osimertinib kombinerat med BLU-667.
Det rekommenderas att efter oxetinibresistens är det bäst att göra ett genetiskt test igen och välja lämpligt riktat läkemedel enligt mutationsmålet för att bättre hjälpa behandlingen. Det är bäst att konsultera en professionell läkare för kombinationsbehandling av riktade läkemedel.
9. Biverkningar av icke-småcellig lungcancerinriktade läkemedel
Målet för molekylära riktade läkemedel är klart, men det betyder inte att inga kliniska biverkningar kommer att inträffa. Biverkningarna av riktade läkemedel som diarré, proteinuri, högt blodtryck, akne-liknande utslag och hjärtsjukdom är välkända. Även om riktade läkemedel är lägre än traditionella cytotoxiska läkemedel, är de fortfarande inte att underskatta. Vissa sällsynta biverkningar är ofta svåra att diagnostisera på grund av klinisk diagnos, vilket ofta leder till allvarliga konsekvenser.
Till exempel kan erlotinib-behandling orsaka asymptomatisk förhöjning av levertransaminas och gastrointestinal blödning rapporteras sällan, medan gefitinib är en liten molekylär anti-EGFR-riktad behandling, även om dess metabolism huvudsakligen är lever.Cirka 4% rensas av njurarna i form av prototyper. och metaboliter, och kliniskt benägna att akut njursvikt, vilket förbättras efter läkemedelsuttag. Vid riktad läkemedelsbehandling bör allvarliga och till och med dödliga biverkningar undvikas så mycket som möjligt. Biverkningarna kommer att påverka patientens förtroende för behandlingen. Allvarliga biverkningar kan avbryta behandlingsprocessen.
