У фебруару2023. године, испитивање прве фазе у једној институцији открило је да је безбедно и могуће за особе са тешко претходно леченим великим Б-ћелијским лимфомом (ЛБЦЛ) да користе ЦД1-усмерену Т-ћелијску терапију рецептора химерног антигена (ЦАР) након релапса на ЦД22 -дирецтед ЦАР Т-ћелијска терапија. Поред тога, пацијенти су показали високе укупне стопе одговора (ОРР), а потпуни одговори (ЦР) код ових пацијената су били трајни.
Презентација главног аутора студије Маттхева Ј. Франка, МД, ПхД, доцента медицине на Одсјеку за трансплантацију коштане сржи и ћелијску терапију на Станфордском институту за рак, каже: „Једна инфузија ЦАР22 произвела је високу стопу одговора код тешко претходно третираних пацијенти са великим Б-ћелијским лимфомом који су имали рецидив након ЦАР19. Франк је директор студије и доцент медицине.
CD19-directed ЦАР Т-ћелијска терапија has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Франк је изјавио: „Постоји недостатак куративних терапија које се примењују након хроничног релапса. С обзиром на лошу прогнозу пацијената који имају релапс након што су примили терапију карнитином, постоји хитна незадовољена потражња за новим терапијама.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell не-Ходгкинов лимфом were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, хронична лимфоцитна леукемија/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Пацијенти су примили или 1 к 106 (ниво дозе 1) или 3 к 106 (ниво дозе 2) лека циљаног на ЦД22 (ниво дозе 2). Пре инфузије, пацијенти су примили интравенски флударабин (30 мг/м2) и циклофосфамид (500 мг) за примену хемотерапије која смањује лимфодеплецију.
Примарни циљеви студије били су изводљивост производње, препорука за фазу 2 дозе, безбедност и токсичност. ОРР који је проценио истраживач, трајање одговора, преживљавање без прогресије (ПФС), укупно преживљавање (ОС), токсичност повезана са ЦАР Т, експресија ЦД22 антигена, нивои ЦАР-позитивних ћелија у крви и профилисање цитокина у серуму били су секундарне крајње тачке.
Од 41 уписаног пацијента, ЦАР Т-ћелијски производ је успешно произведен за 38 (95%), пошто су 2 имала недовољно Т ћелија за леукаферезу. Просечно трајање између леукаферезе и инфузије било је 18 дана.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular лимфом. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Средње време праћења за све пацијенте било је 18.4 месеца (опсег: 1.5-38.6), у том тренутку ОРР је био 68%, а стопа ЦР је била 53%. Средња вредност ПФС је била 2.9 месеци (95% интервал поверења [ЦИ], 1.7-НР) и медијана ОС је била 22.5 месеци (95% ЦИ, 8.3-НР).
На нивоу дозе 1 (н = 29), пацијенти су праћени у просеку од 14.1 месеци (опсег, 1.5-38.6), показујући 66% ОРР и 52% ЦР стопу. Медијан преживљавања без прогресије био је 3.0 месеца (95% ЦИ, 1.6-НР), а медијан укупног преживљавања био је НР (95% ЦИ, 8.3-НР).
На нивоу дозе 2 (н = 9), медијана праћења била је 27.1 месец (опсег: 24.7-33.5), ОРР је била 78%, а стопа ЦР је била 55%. Медијан ПФС је био 2.6 месеци (95% интервал поверења: 1.3-НР), а медијан ОС је био 22.5 месеци (95% интервал поверења: 5.5-НР).
Само 1 од 20 пацијената који су постигли ЦР имао је рецидив од пресека података, што указује да су ЦР трајни. До трећег месеца, сви пацијенти који су напредовали у лечењу су то учинили.
Код 95% пацијената, синдром ослобађања цитокина was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
Један пацијент на нивоу дозе 2 умро је од сепсе 40. дана, а један пацијент је развио мијелодисплазију/акутну мијелоидну леукемију повезану са лечењем без доказа о релапсу ЛБЦЛ 11 месеци након примања терапије усмерене на ЦД22.
Препоручени ниво дозе за фазу 2 је утврђен као 1.
Раније објављене информације детаљно су описивале третман прва три пацијента.
Сва два пацијента су имала карактеристике високог ризика и примили су најмање пет претходних линија лечења, укључујући терапију ЦАР Т-ћелија усмерену на ЦД19. Један од пацијената је претходно примио две терапије ЦАР Т-ћелијама, од којих је друга била усмерена на ЦД19 и ЦД20. Сва три пацијента су постигла ЦР, а пацијент 3 је постигао ЦР 28. дана. ЦР су чувани више од три године.
Франк је такође приметио да је „ширење ЦАР22 десет пута веће и упорније од ЦАР19“.
Да бисмо сазнали више о пацијентима који су имали рецидив након терапије ЦАР Т-ћелијама усмерене на ЦД19, планирано је мултицентрично испитивање фазе 2 овог агенса. Суђење ће вероватно почети овог лета.
Референце
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B ћелијски лимфом who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Баирд ЈХ, Франк МЈ, Цраиг Ј, ет ал. ЦАР Т-ћелијска терапија усмерена на ЦД22 изазива потпуне ремисије код ЦД19 усмереног ЦАР-рефракторног лимфома великих Б-ћелија. Крв. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
